[發明專利]1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物在制備β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 202011588920.1
• 申請日: 2020-12-29
• 公開（公告）號: CN112773795B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發明（設計）人: 王鴻;崔紫寧;魏斌;周濤順;李亞勝
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K31/433
• 分類號: A61K31/433;A61P1/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種1,3,4?噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物在制備β?葡萄糖醛酸苷酶抑制劑中的應用，本發明1,3,4?噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物對大腸桿菌β?葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制活性十分顯著，IC₅₀值范圍為0.1?5.4μM，在治療伊立替康或非甾體類抗炎藥引起的藥源性腹瀉藥物的研發方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物，特別涉及其在制備β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑中的新應用，該應用有助于進一步對治療伊立替康或非甾體類抗炎藥引起的藥源性腹瀉藥物的研發，屬于化學醫藥技術領域。

背景技術

伊立替康(CPT-11)，是一種常用的治療結腸癌的藥物。當它進入人體之后，會在肝臟中被代謝成無活性的SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，隨后SN-38G經膽管排泄進入腸道，腸道菌會利用自身產生的β-葡萄糖醛酸苷酶脫去SN-38G的糖基以供給自身能量需求，同時產生的SN-38在腸道中積累達到一定程度后殺傷腸道上皮細胞并造成腸粘膜不可以逆轉的損傷，從而引起患者遲發性腹瀉的產生，嚴重影響化療進程。此外許多服用酮洛芬、雙氯芬酸和吲哚美辛等含羧酸的非甾體類抗炎藥也會引起類似的腸道毒性，從而引起嚴重的藥源性腹瀉。

β-葡萄糖醛酸苷酶屬于糖苷酶家族2的成員，能水解β-D-連接的葡萄糖醛酸苷鍵。人和動物腸道內的許多微生物都可以產生β-葡萄糖醛酸苷酶，2010年有學者首次證實了抑制腸道菌β-葡萄糖苷酶能緩解CPT-11引起的藥源性腹瀉，隨后關于腸道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑的開發和應用受到了廣泛關注。雖然腸道中的β-葡萄糖醛酸苷酶的來源不限于大腸桿菌，但大腸桿菌β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)，在人和動物腸道中分布廣泛而且又易制備，因此EcGUS常被作為腸道菌β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑研究的常用靶標，選擇性的抑制腸道內EcGUS的活性，可直接降低腸道內SN-38的積累，從而保護患者的腸道受損。

本發明所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物含5-苯基-2-呋喃結構，5-苯基-2-呋喃結構具有多種生物學活性，例如抗菌、抗腫瘤、抗炎、抗蟲等，最初被應用于預防和治療植物細菌性病害方面的研究(Pestic.Biochem.Physiol.160(2019)87-94)。本發明中所列的化合物全都由華南農業大學崔紫寧教授慷慨提供(Pestic.Biochem.Physiol.160(2019)87-94)，然而該類化合物是否有EcGUS抑制活性還未有報道。

發明內容

本發明目的是提供一種1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物在制備β-葡萄糖醛酸苷酶抑制劑中的應用，有助于進一步對治療伊立替康或非甾體類抗炎藥引起的藥源性腹瀉藥物的研發。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供一種式(I)或(Ⅱ)所示1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物在制備β-葡萄糖醛酸苷酶(EcGUS)抑制劑中的應用，

式(I)中R為單取代或多取代，所述R為氫、鹵素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；式(Ⅱ)中R同式(I)。

進一步，所述式(I)中R單取代基為：2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-NO₂、3-NO₂、4-NO₂、4-Br、4-Me、4-MeO、-H；式(I)中R雙取代基為：2,4-di-F、2,6-di-F。

進一步，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物為式(Ⅱ)所示，R為3-F。

進一步，所述1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酯類化合物對β-葡萄糖醛酸苷酶抑制作用的IC₅₀值范圍為0.1-5.4μM。