[發(fā)明專(zhuān)利]一種艾司奧美拉唑鈉的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011583731.5
• 申請(qǐng)日: 2020-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112661744B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋更申;魏俊明;劉兆國(guó)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 錢(qián)云

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種艾司奧美拉唑鈉的純化方法。所述純化方法包括：以混合溶劑對(duì)艾司奧美拉唑鈉粗品進(jìn)行溶解，所述混合溶劑為質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑的混合溶劑；向溶解后的溶液中加入非質(zhì)子性溶劑。本方法中，質(zhì)子性溶劑用量少，同時(shí)加入非質(zhì)子性溶劑混合，艾司奧美拉唑鈉粗品在該混合溶劑中的穩(wěn)定性更好，不易變質(zhì)；溶解過(guò)程無(wú)需加熱，析晶過(guò)程無(wú)需降溫，整個(gè)純化過(guò)程無(wú)溫度變化，更易于工業(yè)化大生產(chǎn)。經(jīng)本發(fā)明的方法純化后的艾司奧美拉唑鈉的純度大于99.5％，R?對(duì)映體小于0.01％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種艾司奧美拉唑鈉的純化方法。

背景技術(shù)

艾司奧美拉唑鈉，化學(xué)名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽；由阿斯利康開(kāi)發(fā)的一類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑(proton pumpinhibitors，PPI)，為奧美拉唑的S異構(gòu)體，通過(guò)特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究證實(shí)：其維持胃內(nèi)pH4的時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個(gè)體差異小。作為新一代PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多相關(guān)疾病。其結(jié)構(gòu)如下所示：

艾司奧美拉唑鈉常見(jiàn)的合成路線為：以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基[硫]-1H-苯并咪唑?yàn)樵希?jīng)四異丙醇鈦、水、D-酒石酸二乙酯、二異丙基乙胺和過(guò)氧化氫異丙苯進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氧化，然后通過(guò)氫氧化鈉成鹽，再通過(guò)重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物艾司奧美拉唑鈉。

從上述合成路線可以看出，不對(duì)稱(chēng)氧化過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)R-構(gòu)型的奧美拉唑鈉和過(guò)氧化雜質(zhì)，這些雜質(zhì)與目標(biāo)產(chǎn)物的性質(zhì)相近，精制效果決定了最終產(chǎn)品的光學(xué)純度和化學(xué)純度。

現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于艾司奧美拉唑鈉的純化方法如下：

WO 94/027988和WO 06/001753公開(kāi)的技術(shù)方案都是利用甲苯為純化試劑；然而，由于甲苯毒性較大，且精制效果較差，故該方法并不理想。

WO 03089408/CN105272965A公開(kāi)的技術(shù)方案均采用丙酮或丙酮/水進(jìn)行純化；然而，上述方案的除雜效果較差，單雜大于0.1％，且丙酮用量大。

CN102089296A公開(kāi)的純化方法是利用手性色譜柱實(shí)現(xiàn)的，該方法成本高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

CN102351847A公開(kāi)了一種新的純化方法，即先將艾司奧美拉唑鈉懸浮于不良溶劑中，然后加入良溶劑，加熱溶解并過(guò)濾后冷卻析晶；雖然該方法能得到光學(xué)純和化學(xué)純都較理想的產(chǎn)品，但精制收率較低，需要加熱溶解再降溫析晶，易導(dǎo)致產(chǎn)品變質(zhì)。

CN102757421A公開(kāi)了一種艾司奧美拉唑鈉的純化方法，通過(guò)將鈉鹽轉(zhuǎn)化為鉀鹽，用甲醇/水的條件精制，再轉(zhuǎn)化為艾司奧美拉唑鈉。但該方法操作繁瑣，同時(shí)會(huì)引入鉀離子。

CN102329301A公開(kāi)了先通過(guò)大孔樹(shù)脂吸附，再通過(guò)氨氣處理、乙醇-水重結(jié)晶的方法來(lái)精制艾司奧美拉唑鈉。但該方法要求較高，難以適用于工業(yè)生產(chǎn)。

CN103087048A公開(kāi)了先通過(guò)醇類(lèi)加不良溶劑加熱結(jié)晶提高純度，再通過(guò)酮類(lèi)加不良溶劑除去醇類(lèi)溶劑殘留的方法來(lái)純化艾司奧美拉唑鈉。但該方法需要加熱溶解，可能導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)生變質(zhì)，同時(shí)還需要加入晶種引晶，操作難度較高。

CN103420979A公開(kāi)了兩次精制制備艾司奧美拉唑鈉的方法，第一次精制是將艾司奧美拉唑鈉粗品用丙酮溶解，再滴加乙腈，過(guò)濾析出固體，真空減壓干燥后利用甲醇進(jìn)行二次精制。然而，發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)艾司奧美拉唑鈉粗品不溶于丙酮，該精制方法無(wú)法實(shí)施。

原料藥中雜質(zhì)的控制對(duì)制劑質(zhì)量至關(guān)重要，從工業(yè)化生產(chǎn)的角度，采用上述專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道的主要溶劑系統(tǒng)對(duì)艾司奧美拉唑鈉鹽粗品進(jìn)行重結(jié)晶，均未獲得理想的效果，無(wú)法穩(wěn)定地將艾司奧美拉唑鈉的含量和單個(gè)雜質(zhì)量控制在要求范圍內(nèi)。