[發明專利]低氧還原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 202011576814.1
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112608302B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 程偉彥;李莎莎;田鑫;魏涵;宋之臻;王素華
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

1.一類低氧還原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構如下所示：

，

其中，R₁、R₂和R₃各自獨立地選自氫、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X為-CH₂-或-C(O)-；n=1、2、3、4、5或6。

2.根據權利要求1所述的喹唑啉類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述喹唑啉類衍生物為下述任意一種化合物：

3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N -(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)丙酰胺；

3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)丙酰胺；

3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代吲哚啉-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)丙酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧雜十五烷-15-酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧雜十八烷-18-酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷-21-酰胺；

3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N -(2-(2，6-二氧雜哌啶-3-基)-1，3-二氧雜吲哚啉-4-基)丙酰胺；

3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧雜哌啶-3-基)-1，3-二氧雜吲哚啉-4-基)丙酰胺；

3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧雜哌啶-3-基)-1,3-二氧雜吲哚啉-4-基)丙酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧雜吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧雜十五烷-15-酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧雜吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧雜十八烷-18-酰胺；

1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基芐基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧雜吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷-21-酰胺。

3.權利要求1或2所述的喹唑啉類衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗癌藥物中的應用。

4.權利要求1或2所述的喹唑啉類衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備預防和治療肺癌藥物中的應用。