[發明專利]一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球的制備方法及應用

有效

• 申請號: 202011575048.7
• 申請日: 2020-12-28
• 公開（公告）號: CN112592894B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 沈賢;壽鑫;趙遠錦;孫維建;王月桐;商珞然
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學附屬第二醫院（溫州醫科大學附屬育英兒童醫院）;中國科學院大學溫州研究院（溫州生物材料與工程研究所）
• 主分類號: C12N5/0783
• 分類號: C12N5/0783;B01J13/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 王楠

本發明提供一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球的制備方法及應用，該方法基于光子晶體微球，通過微流控芯片制備、水凝膠填充等手段，制備得到具有內部載藥的光子晶體水凝膠雜化微球；本發明制備的光熱驅動藥物釋放水凝膠微球可響應近紅外光的照射，可控的釋放所承載的活性抗體和細胞生長因子，能夠在體外促進T細胞的活化，實現T細胞的體外擴增。本發明設計合理，操作簡單，制備成本低，可廣泛應用在T細胞體外激活和擴增中，實用性強，適宜推廣。

技術領域

本發明屬于生物材料技術領域，具體涉及一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球的制備方法及應用。

背景技術

腫瘤免疫治療是一種新興的腫瘤治療方案，是通過激活腫瘤患者自身免疫系統增強自身抗腫瘤能力的一種強有力的腫瘤殺傷治療手段，具有副作用小、適應癥廣等優勢。然而，腫瘤內部的免疫抑制微環境總是削弱T細胞對腫瘤的殺傷過程。在臨床上，這一問題主要是通過向病人體內輸注經體外激活的免疫效應細胞來解決，這一治療方法又稱為過繼性細胞療法（ACT）。臨床治療需要的免疫效應細胞數量極大，需要非常有效的體外擴增體系來制備大量的免疫細胞。

T細胞的完全活化依賴樹突狀細胞提供的三種信號，即抗原特異性信號、協同刺激信號、細胞因子信號。T細胞體外擴增主要是通過模擬體內樹突狀細胞提呈抗原活化T細胞的過程，通過抗體刺激活化T細胞，使得T細胞在體內增殖。然而，目前體外擴增免疫效應細胞的系統常為納米支架材料，容易對免疫效應細胞產生毒性，其擴增效率也有待提高。其次，目前的T細胞擴增體系也缺乏環境響應性調控，不夠智能。因此，具有良好生物相容性且具有環境響應性的免疫細胞擴增支架仍有待研發。通過構建免疫細胞擴增支架，實現體外大規模擴增T細胞，并作為腫瘤免疫治療的載藥平臺在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球的制備方法及應用，基于水凝膠載藥微球，通過藥物裝載和近紅外光驅動，使其仿生樹突狀細胞并響應環境信號，能夠負載藥物并實現藥物的可控釋放，具有應用于T細胞體外激活和擴增的能力。

本發明采用以下技術方案：

一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球的制備方法，包括以下步驟：

S1、二氧化硅光子晶體微球的制備：

將二氧化硅顆粒與水混合，使二氧化硅均勻分散在水中，采用微流控芯片，以上述二氧化硅分散液為內相，以硅油為外相，制備二氧化硅液滴，并通過蠕動泵控制內外相流速以控制二氧化硅液滴的大小；將液滴模版加熱烘干使二氧化硅液滴中的水分完全蒸發，洗去硅油，隨后高溫煅燒，得到二氧化硅光子晶體微球；

S2、二氧化硅光子晶體微球內的藥物裝載

將S1中制備的二氧化硅光子晶體微球浸泡在含有光熱響應性材料和藥物的水凝膠溶液中，使水凝膠溶液充分滲入二氧化硅光子晶體微球內，隨后固化，鎖定光熱響應性材料和藥物，得到目標產物。

進一步的，S2中，所述光熱響應性材料為黑磷量子點、MXene中的一種或兩種混合物。

進一步的，S2中，所述藥物為細胞因子和活性抗體；所述細胞因子選自IL-2，IL-15和IL-21的一種或多種，細胞因子的濃度為100~1000 ng/ml；所述活性抗體選自anti-CD3和anti-CD28中的一種或多種，抗體的濃度為10-100 ng/ml。

進一步的，S2中，所述水凝膠溶液為瓊脂糖凝膠、明膠中的一種或兩種混合物，并且在所述的水凝膠溶液中混合有光引發劑。

進一步的，S2中，所述水凝膠溶液選用瓊脂糖凝膠時，瓊脂糖的濃度為0.5~5% v/v。

本發明還提供一種光熱驅動藥物釋放水凝膠微球，根據以上所述的制備方法制備而成。

本發明還提供以上所述的光熱驅動藥物釋放水凝膠微球在T細胞體外激活和擴增中的應用。