[發明專利]一種血卟啉衍生物聯合化學藥物在肝癌治療中的應用

在審

• 申請號: 202011567436.0
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN112494650A
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 范平生;李增;紀麗君;張騰躍;汪國興;錢立庭;劉亞貝;楊廣山;黃金;翁呈韜;樊高飛;湯麗莉;王旭;楊國紅;何靜;段巧虹;劉淼;吳旸;趙永欣;何義富;王敏;劉彤彤;方平;孫瑾
• 申請（專利權）人: 范平生;李增;安徽瀚海博興生物技術有限公司;張騰躍;紀麗君;劉亞貝
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K45/06;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/513;A61K31/337
• 代理公司: 合肥和瑞知識產權代理事務所(普通合伙) 34118
• 代理人: 王挺

本發明屬于增加化療藥物敏感性的醫藥學領域，具體涉及一種血卟啉駢合維拉帕米片段血卟啉衍生物A2在肝癌逆轉化療藥物的耐受與增敏的用途。血卟啉衍生物A2具有不同程度的增敏化療藥物抑制肝癌細胞增殖作用，表明血卟啉衍生物A2能夠發展成為化療藥物的增敏劑或者逆轉耐藥劑，用于肝癌患者的治療。

技術領域

本發明屬于增加化療藥物敏感性的醫藥學領域，具體涉及一種血卟啉駢合維拉帕米片段血卟啉衍生物A2在肝癌逆轉化療藥物的耐受與增敏中的用途。

技術背景

惡性腫瘤是當今世界上嚴重影響人類健康并威脅人類生命的主要疾病之一，已成為導致人類死亡的第二大原因^[1]。肝細胞肝癌(HCC)是我國常見的實體性腫瘤，病死率高居惡性腫瘤第二位，嚴重危害我國人民身體健康^[2]。由于HCC起病隱匿、進展迅速，多數患者確診時已為中晚期，錯過手術治療的最佳時機，這使得經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)成為中晚期HCC患者的重要治療方法^[3]。化學藥物和靶向藥物治療是延長中晚期HCC患者生存時間的重要手段，但其效果受到腫瘤耐藥性的限制，針對多個隨機臨床對照試驗結果的系統分析顯示，當前的HCC對于標準化療方案的反應率只有50％左右，靶向藥物索拉菲尼只能延長患者3個月的生存期^[4]。其它治療方式如抗血管生成治療、免疫治療等與化療同樣存在著治療上最終嚴重耐受的缺陷。因此，探討克服腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性，對于提高HCC的臨床療效仍有非常重要的意義，

維拉帕米(Verapamil，VER)是一種耐藥逆轉劑，VER是早期發現的可以改變細胞內化療藥物濃度而降低腫瘤耐藥性的藥物，實驗研究表明，VER可以明顯提高惡性腫瘤細胞對化學藥物的敏感性^[5]。該藥物能夠逆轉腫瘤多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)的有效濃度為6.0-10.0μmol/L，但是當維拉帕米的靜脈血藥濃度超過1.0-2.0μmol/L就會出現心血管不良反應，如心率下降、血壓下降、房室傳導阻滯等^[6]。因此，口服、靜脈應用維拉帕米逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的應用受到限制。VER聯合化療藥物靶血管灌注和瘤體局部注射有效，然而惡性實體腫瘤生長及轉移部位的特殊性、介入治療要求一定的設備和醫生的技能，這樣很多惡性實體腫瘤失去此有效方法，這些因素成為限制臨床應用VER轉腫瘤化療藥物耐受的主要原因。

血卟啉為暗紅色結晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇，己醇和氯仿等有機溶劑，難溶于水，乙醚及稀無機酸。血卟啉鹽溶于水。光敏物質，在腫瘤組織中選擇性潴留，在有氧的條件下，光敏劑與分子氧及其他物質作用產生活性氧組分(reactive oxygen species,ROS)，如單線態氧和氧自由基,這些活性氧分子易與多種生物分子反應，引起脂類、蛋白質、核酸和其他細胞組分的損傷，破壞組織、細胞，最終殺滅腫瘤細胞和組織以達到治療目的^[7]。生物特性主要表現為特異性聚集，即為血卟啉及衍生物可以在腫腎、脾、皮膚、瘤、肝、骨等組織中選擇性積聚并滯留。通常來說，癌細胞對血卟啉的親和力比正常細胞大10倍，因此血卟啉在癌細胞中的濃度遠大于正常的組織細胞^[8]，癌細胞內的滯留時間比較長，在上述正常組織細胞中血卟啉及其衍生物數小時可清除，經過48-72小時之后，正常組織中的血卟啉己完全排出，此時它幾乎全部滯留在癌細胞內。經過特定波長的光照射，從而到達治療癌癥目的^[9]。但由于血卟啉極性較低，因此不能直接通過靜脈給藥，從而極大的限制了其在臨床中的應用。

參考文獻：

[1]Onrubia M,Cusido RM,Ramircz K.Bioprocessing of plant in vitrosystems for the mass production of pharmaceutically important metabolites:Paclitaxel and its derivatives[J].Curr.Med.Chem.2013,20:880–891.