[發明專利]氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法在審
| 申請號： | 202011562703.5 | 申請日： | 2020-12-25 |
| 公開（公告）號： | CN112661742A | 公開（公告）日： | 2021-04-16 |
| 發明（設計）人： | 張忠政;韓延功;趙慶勇;孟慶博;王立茹;陳茂廠;李莉;張澤;邵旭 | 申請（專利權）人： | 北京金城泰爾制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D333/38 | 分類號： | C07D333/38 |
| 代理公司： | 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280 | 代理人： | 王燕 |
| 地址： | 101300 北京市順義*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 氯諾昔康 金屬化 活性 中間體 合成 方法 | ||
1.一種氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，以2,5-二氯-N-異丙基噻吩-3-磺胺為起始原料，先利用正丁基鋰做成氮鹽，再用異丙基氯化鎂作為金屬化試劑，得到氯諾昔康金屬化活性中間體，最后通入二氧化碳發生插羰反應，得到5-氯-3-(N-異丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
2.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，2,5-二氯-N-異丙基噻吩-3-磺胺、丁基鋰、異丙基氯化鎂的用量比是1:1.5-2:4-7；2,5-二氯-N-異丙基噻吩-3-磺胺以g計，丁基鋰、異丙基氯化鎂以ml計。
3.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，控制溫度-10～-5℃加入正丁基鋰，在此溫度下保溫反應0.1-2h。
4.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，控制溫度10-20℃加入異丙基氯化鎂，在20-25℃下保溫反應1-2h。
5.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，控制溫度10-20℃，通入二氧化碳2-3小時。
6.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，控制溫度10-20℃將體系滴加到鹽酸溶液中，保溫反應1-2h。
7.根據權利要求6所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，鹽酸溶液的濃度為8-12wt.％。
8.根據權利要求1所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，將有機溶劑與2,5-二氯-N-異丙基噻吩-3-磺胺混合，控制溫度-10～-5℃加入正丁基鋰，-10～-5℃保溫反應0.1-2h；
(2)控制溫度10-20℃，滴加異丙基氯化鎂，控制溫度20-25℃保溫反應1-2h；
(3)控制溫度10-20℃，通入二氧化碳2-3小時；
(4)控制溫度10-20℃，將體系滴加到鹽酸溶液中，保溫攪拌1-2h，靜置分液；
(5)有機相洗滌，干燥，過濾，濃縮，得到黃色固體；
(6)重結晶，過濾，真空干燥，即得5-氯-3-(N-異丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
9.根據權利要求8所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，有機溶劑為四氫呋喃。
10.根據權利要求8所述的氯諾昔康金屬化活性中間體的合成方法，其特征在于，使用甲醇進行重結晶。
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