[發(fā)明專利]溴結構域蛋白4小分子抑制劑、其制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011561441.0
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN113336759B
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設計）人: 孫麗萍;董茹;張謹陽
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5025;A61K31/5377;A61P35/00;A61P19/02;A61P37/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 曹坤

本發(fā)明公開了一種溴結構域蛋白4小分子抑制劑、其制備方法及應用。屬于化學醫(yī)藥領域，其具有抗腫瘤活性的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法和其作為溴結構域蛋白4小分子抑制劑的應用；本發(fā)明提供的溴結構域蛋白4小分子抑制劑結構新穎，其在抗腫瘤細胞增殖中表現出優(yōu)良的生物活性，并可用于關節(jié)炎、自身免疫性疾病或腫瘤等疾病的治療，具有廣闊的開發(fā)前景。

技術領域

本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領域，特別是涉及一種用于溴結構域蛋白4(BRD4) 小分子抑制劑的化合物、其制備方法及應用。

背景技術

表觀遺傳蛋白已經成為治療癌癥的重要靶標。而溴結構域家族蛋白屬于表觀 遺傳蛋白中的一員，溴結構域家族蛋白有多個成員，目前人類中共發(fā)現了61個 不同的溴結構域，分布于46個不同的蛋白中，如HATs，SMARCA，TAF1等， 根據這些蛋白結構或序列相似性可以分為8個家族，其中就包括BET家族。該 家族由4個成員構成，BRD2,BRD3,BRD4以及BRDT。而BRD4是其中研究最 廣泛、最深入的溴結構域蛋白。

BRD4由2個串聯的N末端溴結構域(BD1和BD2)，一個額外的末端結構 域(ET)，和C末端基序(CTM)組成。每個溴結構域由保守折疊組成：有4 個不平行的α螺旋(αA,αB,αC andαZ)組成的左旋束以及2個疏水的環(huán)結構。 BRD4的BD1結構域(BRD4-BD1)和BD2結構域(BRD4-BD2)在環(huán)上的序列 和長度略有不同19，有13個氨基酸不同，其中有的位于乙?；嚢彼岬慕Y合位 點，這有助于乙酰賴氨酸的特異性結合。

BRD4參與多種致癌機制，如BRD4基因突變，基因融合和過表達。目前已 在眾多的癌癥中已發(fā)現BRD4蛋白與癌癥發(fā)生、發(fā)展密切相關，如睪丸中的核蛋 白(NUT)基因與BRD4基因融合產生的BRD4-NUT基因會導致NUT中線癌。 在前列腺癌中，BRD4過表達增強轉錄活性和幾種關鍵癌基因的表達從而影響前 列腺癌的進展。癌癥基因組中，Myc基因的失調是一種常見的基因變化。在多發(fā) 性骨髓瘤細胞中，BRD4抑制劑JQ1可以抑制Myc轉錄。

目前已經報道許多BRD4小分子抑制劑，其中多個小分子抑制劑進入臨床研 究中，并表現出顯著的治療效果。靶向抑制BRD4展示的抗腫瘤活性及安全性， 使得BRD4靶點正成為研發(fā)抗腫瘤藥物的新途徑。

發(fā)明內容

針對上述問題，本發(fā)明提供了一種用于溴結構域蛋白4(BRD4)小分子抑 制劑的化合物、其制備方法及應用。

本發(fā)明的技術方案是：溴結構域蛋白4小分子抑制劑，具有式(Ⅰ)結構特 征的用于溴結構域蛋白4小分子抑制劑的化合物或者其藥學上可接受的鹽或立 體異構體或其前藥分子：

式(Ⅰ)中：

A環(huán)為

其中：R₃和R₄分別為H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、OCH₃、NHCH₃、OCH₂CH₃或OCH(CH₃)₂中的一種或幾種；

Y為CH₂或NH；

R₁為H或水溶環(huán)，其中水溶性環(huán)如下所示：

R₂為芳環(huán)上任意位置單取代或雙取代，所述的取代基為F、Cl、Br、I、CH₃、 OCH₃、CF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、環(huán)氧乙基的一種或幾種；