[發(fā)明專利]一種靶向PSMA的熒光分子探針及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011561329.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-25
• 公開（公告）號(hào): CN113117099B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯征;李九鵬;張茜;楊大偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東精觀生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00
• 代理公司: 北京精金石知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發(fā)明涉及疾病檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及靶向PSMA的熒光分子探針及其制備方法和應(yīng)用。該熒光分子探針中，靶頭為PSMA小分子抑制劑或寡肽底物；負(fù)載為熒光基團(tuán)；含或不含白蛋白結(jié)合基團(tuán)。本發(fā)明熒光分子探針增強(qiáng)了探針與PSMA結(jié)合能力，增加了由PSMA介導(dǎo)的內(nèi)化；半衰期長(zhǎng)，腫瘤富集時(shí)間長(zhǎng)，增加了靶向探針在前列腺腫瘤組織中的積累；腫瘤熒光信號(hào)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)顯著且穩(wěn)定；本發(fā)明熒光分子探針在體內(nèi)外成像均呈現(xiàn)出優(yōu)異的TBR。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于熒光分子探針技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種靶向PSMA的熒光分子探針及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌(PCa)是男性最常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)男性癌癥相關(guān)死亡原因的第三位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前約有1-2％的男性死于前列腺癌。隨著人類進(jìn)入老齡化社會(huì)，這一威脅全球男性健康的疾病將日益嚴(yán)重。雖然近年來(lái)前列腺癌的早期診斷和治療技術(shù)發(fā)展迅速，仍有較多的患者經(jīng)初次治療后再次出現(xiàn)血清前列腺特異性抗原(prostate specificantigen,PSA)升高或影像學(xué)進(jìn)展。前列腺癌的治療方法包括手術(shù)、放射治療及內(nèi)分泌治療。確診為早期局灶性前列腺癌的患者通常是能夠治愈的，但確診為或病情進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在臨床上尚無(wú)治愈的選擇。初步篩查中發(fā)現(xiàn)超過(guò)90％的前列腺腫瘤在臨床上是局部的，這些患者適合進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)。根治性前列腺切除術(shù)的主要挑戰(zhàn)是，腫瘤的浸潤(rùn)程度只能通過(guò)術(shù)后對(duì)切除組織的病理學(xué)評(píng)估確定，而術(shù)中外科醫(yī)生很難發(fā)現(xiàn)和評(píng)估腫瘤細(xì)胞的侵襲。因此，約有20％的前列腺切除術(shù)未實(shí)現(xiàn)完全切除(術(shù)后病理證實(shí)陽(yáng)性切緣)，導(dǎo)致這些患者的疾病復(fù)發(fā)超過(guò)60％。前列腺癌診斷和治療領(lǐng)域存在嚴(yán)重未滿足的需求。

現(xiàn)有的診斷技術(shù)如¹⁸F-氟代脫氧葡萄糖、¹¹C-膽堿、¹⁸F-膽堿等非特異性的PET/CT分子探針，對(duì)PCa原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)靈敏度和特異性均在一定程度上受限，影響因素較多，如激素依賴性、腫瘤大小、分級(jí)、位置、血清前列腺特異性抗原水平等，不利于腫瘤的早期探測(cè)。因此，傳統(tǒng)的診療方案已無(wú)法滿足臨床需要。近年來(lái)，前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)受到廣泛關(guān)注。PSMA高表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞膜，其表達(dá)量與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量及侵襲性呈正相關(guān)。為提高PCa尤其是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)的精確診療，具有PSMA特異性的分子探針研發(fā)成果近年來(lái)引起臨床的廣泛關(guān)注。

目前，靶向PSMA的分子探針主要有核素探針、熒光探針和多模態(tài)探針三大類。核素探針將與PSMA具有高親和力的分子進(jìn)行核素標(biāo)記用于前列腺癌的診斷、分期、再分期和治療，是臨床上前列腺癌顯像和治療的主要策略。基于尿素的PSMA抑制劑在核素探針的研發(fā)和PET成像中起到了重要作用。FDA批準(zhǔn)的唯一靶向PSMA的前列腺癌成像劑是ProstaScint，由¹¹¹In標(biāo)記鼠抗體7E11獲得(Prostate 1991；18:229–41)。與PSMA胞外域結(jié)合的第二代抗體J591已被¹¹¹In、⁸⁹Zr、⁹⁰Y和¹⁷⁷Lu放射性標(biāo)記，在具有轉(zhuǎn)移性和去勢(shì)抵抗性前列腺的臨床試驗(yàn)中已顯示出優(yōu)異的結(jié)合特性和腫瘤背景比。抗體的主要缺點(diǎn)是在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)對(duì)靶標(biāo)的識(shí)別和背景清除速度均較慢，降低了其作為術(shù)中圖像導(dǎo)航的實(shí)用性。近年來(lái)，開發(fā)出多種靶向PSMA的SPECT和PET小分子成像劑，其中基于脲基的DCFBC、MIP-1095、MIP-1072、PSMA-617等品種已進(jìn)入臨床研究階段。