[發明專利]一種羅庫溴銨起始物料(LK-7)單晶的制備方法

在審

• 申請號: 202011555046.1
• 申請日: 2020-12-25
• 公開（公告）號: CN114685594A
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 汪澄;申丹丹;佘東來;汪娟;王曉紅
• 申請（專利權）人: 北京滿格醫藥科技有限公司;吉林省德商藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;C30B7/06;C30B29/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于原料藥制備技術領域，尤其涉及一種羅庫溴銨起始原料（LK?7）單晶培養方法。本發明的技術方案是：首先取一定量的LK?7固體于某一溫度下入適量有機溶劑溶解，得到一定濃度的LK?7溶液，同時保證所得溶液澄清透明，無任何肉眼可見微粒；然后采用揮發溶劑法培養LK?7單晶。本發明提供了一種LK?7單晶的培養方法，為起始原料藥LK?7的質量控制，特別是手性中心的絕對構型確證提供了科學的方法。

技術領域

本發明屬于原料藥制備技術領域，尤其涉及一種LK-7單晶的制備方法。

背景技術

LK-7化學名為2β-（4-嗎啉基）-16β-（1-吡咯基）-5α-雄甾-3α，17β-二醇。其結構如下所示：

LK-7為白色至類白色粉末，是合成羅庫溴銨的起始物料。羅庫溴銨為白色至微黃色粉末，是荷蘭Organon公司開發的甾類非去極化肌肉松弛劑，1994年首次在美國上市。羅庫溴銨是一個非去極化神經肌肉阻滯劑，結構上與vecuronium和潘侃朗寧(pancuronium)相似。與其它非去極化藥物一樣，它競爭性地與運動神經末梢突觸上的膽堿能受體結合，以拮抗乙酰膽堿的作用。 去極化神經肌肉阻滯劑琥珀酰膽堿(scoline)由于其起效快，作用時間短而被廣泛地用于氣管內插管，然而它會產生大量不良反應，甚至會產生嚴重的并發癥(例如，惡性高熱、高血鉀導致心律失常)。非去極化神經肌肉阻斷劑比琥珀酰膽堿安全，但起效慢，作用時間長，在某些應用方面存在著缺點。羅庫溴銨作用快，并存在劑量依賴性。在非去極化神經肌肉阻斷劑中，本品起效最快，一般在靜脈注射60秒鐘后就能為插管提供極好的條件。這種起效時間與琥珀酰膽堿相似或稍長一些，但是比vecuronium、卡肌寧(tracrium)和氯化米哇庫銨(mivacron)快2倍。因此在進行快速氣管內插管時，本品可以替代琥珀酰膽堿。然而，琥珀酰膽堿持續時間短(通常不到10min)，而本品至少持續30min，這方面與vecuronium和卡肌寧相似。將本品離子透入蛙胸肌可測出其對神經肌肉終板的作用。本品對運動神經終端的抑制作用與其它肌肉松弛劑相比，本品對運動神經終端的抑制作用比d-氯筒箭毒和泮庫溴胺弱，但與維庫溴胺相似。靜脈麻醉藥不影響本品的神經肌肉阻斷作用，也不影響作用時程。臨床上作為全身麻醉的輔助劑進行常規的氣管內插管，并使骨骼肌在手術或機械呼吸時放松，以便于手術操作及提高機體的氣體交換。適用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和氣管內插管。

羅庫溴銨的制備方法是利用LK-7直接合成雙酯，經過選擇性水解生成單酯，重結晶提純后再成鹽。

因羅庫溴銨分子結構中含有多個手性中心，多個手性中心的化合物，其手性的絕對構型檢測是非常難的，雖然核磁可以確定部分手性碳的絕對構型，但采取的只是相對的檢測手段。

通過培養單晶進行結構測定特別是對多個手性中心的化合物的絕對構型的測定是最直接確證手性絕對構型的方法。因羅庫溴銨制備單晶較困難，從起始物料LK-7合成羅庫溴銨的過程中可見手性中心構型不會發生改變，不會產生新的構型，故考慮培養LK-7的單晶，進行結構確認。單晶的制備有一定難度，對化合物的純度、結晶條件等有著嚴苛的要求。LK-7及羅庫溴銨的單晶沒有公開報道。絕對手性構型也是困擾本領域技術人員的難題。

發明內容

發明目的提供一種LK-7單晶的制備方法，以提高LK-7的質量控制。

本發明旨在通過培養LK-7的單晶，得到LK-7的單晶，確定LK-7的絕對構型，從而推測出羅庫溴銨的絕對構型。本發明通過對LK-7單晶制備的大量研究，得到了LK-7單晶

技術方案。

本發明通過對LK-7進行單晶培養，獲得了LK-7單晶，并對LK-7單晶進行單晶衍射檢測，得到了LK-7的空間立體結構數據。

本發明所涉及LK-7單晶培養方法，其主要特征在于，包含以下步驟

第一步 LK-7固體的溶解；