[發(fā)明專利]一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011551602.8
• 申請(qǐng)日: 2020-12-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112608328B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張穩(wěn)穩(wěn);劉小東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校
• 主分類號(hào): C07D491/18
• 分類號(hào): C07D491/18;A61K31/4748;A61P35/00
• 代理公司: 重慶樂(lè)泰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50221
• 代理人: 崔雷

本發(fā)明公開(kāi)了一種5?溴代漢防己甲素甲酸乙酯的新晶型，該晶型的特征在于，使用Cu?Ka輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射在6.03、10.96、13.13、15.80、17.42、18.36、26.54±0.2有特征峰。本發(fā)明還公開(kāi)了5?溴代漢防己甲素甲酸乙酯新晶型的制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的新晶型及制備方法，特別具體涉及一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I及制備方法。

背景技術(shù)

雙芐基異喹啉生物堿漢防己甲素(Tetrandrine)，又稱漢防己堿或粉防己堿，是防己科漢防己根部的主要活性成分(如下結(jié)構(gòu)式)。臨床上主要用于風(fēng)濕痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛，亦用于矽肺病等。研究報(bào)道漢防己甲素還具有一定的抗肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌等作用，其機(jī)制與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管形成有關(guān)(徐萌等，新中醫(yī)，2006，38(6):90；CN101199529A；CN102875560A.)。

通過(guò)對(duì)漢防己甲素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和修飾，獲得一系列新型漢防己甲素衍生物，對(duì)這些漢防己甲素衍生物進(jìn)行體內(nèi)、外抗腫瘤和腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)活性篩選，發(fā)現(xiàn)漢防己甲素溴代衍生物在體內(nèi)、外具有良好的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)和增敏活性(Tian H等，Yao Xue Xue Bao,1997,32:245–50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24-31.)。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，獲得活性更強(qiáng)的新型溴代衍生物——5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯(見(jiàn)下結(jié)構(gòu)式W17)，文獻(xiàn)(Ping He等，JAsian Nat ProdRes,2012,14(6):564-576.)報(bào)道了W17的合成方法，獲得無(wú)定型樣品，但未對(duì)化合物的晶型進(jìn)行研究，且截止目前，也無(wú)其他文獻(xiàn)報(bào)道該化合物的晶型。而藥物的晶型對(duì)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、生物利用度、制劑的質(zhì)量及工藝、工業(yè)化生產(chǎn)等有重要意義，而且對(duì)藥物生物利用度的影響關(guān)系到藥物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和療效。因此，有必要對(duì)該化合物的晶型進(jìn)行研究，為其進(jìn)一步的臨床前和臨床研究提供必要的理論和數(shù)據(jù)支持。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型形式。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I(或稱為“5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯I晶型”)及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供如下實(shí)施方案：

在本實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在2θ角度為6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、26.54±0.2處具有特征峰。

優(yōu)選的，本發(fā)明的一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射線粉末衍射在2θ角度為6.03±0.2、10.96±0.2、13.13±0.2、15.80±0.2、16.18±0.2、17.42±0.2、18.36±0.2、21.10±0.2、23.40±0.2、24.68±0.2、26.54±0.2、31.69±0.2處具有特征峰。

優(yōu)選的，上述本發(fā)明的一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I，其X-射線粉末衍射具有圖1所示的特征峰。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯的晶型I的制備方法，包括以下步驟：

1)將5-溴代漢防己甲素甲酸乙酯加入到含有水與低級(jí)醇的混合溶劑；

2)加熱至50-120℃攪拌2-6小時(shí)，再加入丙酮；

3)降溫至-10～20℃，析晶，過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌；