[發明專利]一種氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202011549458.4
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112608323A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 楊鵬;鄧莉平
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D487/20
• 分類號: C07D487/20;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市沈合專利代理事務所(特殊普通合伙) 44373
• 代理人: 吳京隆

1.一種氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(命名：5-(4-氯苯基)-3-(3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-羰基)-1,5-二氫-1'H，3'H-螺環[吡唑-4,2'-吡咯里嗪]-1'-酮)，其特征在于，所述氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的化學結構式如下：

2.一種如權利要求1所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

步驟1：將21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶劑中，再將25mmol氫氧化鉀加入，常溫25℃下超聲半小時，減壓旋去乙醇后加入40mL DMSO，將15mmol 1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超聲2h，TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入200mL冰水中，析出淡黃色固體，抽濾，固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑(化合物1)；

步驟2：取3mmol的6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼加入盛有20mL乙醇的燒瓶中，沸水浴回流攪拌至溶解，然后緩慢滴加入15mL溶有2mmol化合物1的無水乙醇溶液，繼續沸水浴回流攪拌1小時，滴加10滴鹽酸，有淡黃色沉淀出現，連續沸水浴回流攪拌5小時，停止水浴，加入20mL蒸餾水攪拌，淡黃色沉淀顏色變深，抽濾得黃紅色針狀產物，用無水乙醚沖洗多次，乙醇重結晶并真空干燥得席夫堿(命名：N'-((3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)亞甲基)-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-碳酰肼)(化合物2)；

步驟3：將10mmol 2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮(化合物3)和10mmol 4-氯苯甲醛(化合物4)溶于20mL乙醇中，加入2mL 40％ NaOH水溶液，80℃攪拌3小時，然后用布氏漏斗過濾分離，濾餅水洗后用乙醇重結晶純化，過濾烘干得到產物(E)-2-(4-氯亞芐基)-2,3-二氫吡咯里嗪-1-酮(化合物5)；

步驟4：將1mmol白色固體化合物5和1.1mmol化合物2溶于30mL 95％乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流3小時，TLC檢測反應完成后，得到淡黃色沉淀，減壓過濾出沉淀，沉淀用甲醇重結晶，真空干燥后得到所述氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)。

3.如權利要求2所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑與所述1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物質的量之比為7:5。

4.如權利要求2所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物1與所述6-氧-1,6-二氫噠嗪-3-碳酸肼物質的量之比為2:3。

5.如權利要求2所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物3與所述化合物4物質的量之比為1:1。

6.如權利要求2所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物2、所述化合物5和所述氯胺T物質的量之比為10:11:12。

7.一種如權利要求1所述的氯取代含噠嗪酮結構的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。