[發明專利]木脂素苷類化合物在制備降脂藥物中的用途

有效

• 申請號: 202011547689.1
• 申請日: 2020-12-24
• 公開（公告）號: CN112603922B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 崔龍;李志;修孟雪;趙一名;張悅;王東;熊大璽
• 申請（專利權）人: 北華大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P3/06
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 李海恬;沈芳

本發明提供一種木脂素苷類化合物在制備降脂藥物中的用途，涉及醫藥技術領域。具有式Ⅰ所示結構特征的木脂素苷類化合物可以有效降低高血脂小鼠的體重，并有效降低高血脂小鼠血液中TC、TG、LDC?C、HDL?C的含量，而且還可以有效抑制DGAT1活性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種木脂素苷類化合物在制備降脂藥物中的用途。

背景技術

隨著全球經濟的快速發展，肥胖癥的發病率與日俱增。據估測，至2050年，全球成年男性肥胖患病率將增加至60％，成年女性將達到50％，而16的歲以下的兒童將上升至25％。肥胖流行將導致一系列并發癥的發生，如糖尿病、心血管疾病、心肌梗塞、高血壓、高血脂等。其中，肥胖是引起糖尿病發病的眾多因素中最危險的因素。肥胖的治療主要是通過以下三種方式：改善生活方式、藥物治療和手術治療。生活方式的改變往往需要患者自身的意志及監護人監督來保證實施，同時要注意身體的變化、維護營養的平衡，但往往復發率高。手術方法多用于嚴重肥胖患者的并發癥的治療，但是鑒于手術費用的昂貴和醫療監護的終身性，使用藥物預防治療肥胖癥成為了至關重要的手段。

甘油三酯(Triacylgycerol,TG)是真核生物能量儲存的主要形式，當人體攝入的能量超過其消耗的能量時，過剩的能量便以TG的形式儲存在脂肪組織，同時過多的TG也會在胰島β細胞、肝臟等組織沉積，最終導致肥胖和糖尿病等疾病。因此，抑制這些組織內TG的合成可作為治療肥胖的新策略。TG主要在肝臟、脂肪組織及小腸中合成。TG合成有兩條途徑：甘油三磷酸途徑(主要途徑)和單酰甘油途徑(次要途徑)。首先，3-磷酸甘油與2分子脂酰CoA生成磷脂酸，磷脂酸在磷酸酶作用下脫磷酸形成二酰甘油(DAG)。DAG也可經次要途徑生成單酰甘油和1分子脂酰CoA。而二酰基甘油酰基轉移酶(Acly CoA:diacylglycerolacyltransferase,DGAT)是催化TG合成的關鍵最后一步：脂酰輔酶A酰基轉移到DAG形成TG，是TG合成的限速酶。

DGAT是一種內質網膜整合蛋白，有兩種亞型：DGAT1和DGAT2。DGAT1和DGAT2在哺乳動物所有組織中廣泛表達，在功能上發生了趨同進化，都能催化sn-1,2-二酰甘油和脂酰CoA合成TG，且對底物脂酰CoA沒有特異性。DGATl屬于膽固醇酰基轉移酶基因家族，DGAT2屬于Mramanniana基因家族。研究發現，無論是給予一般飲食還是高脂飲食，DGAT^-/-小鼠脂肪細胞體積都較DGAT^+/+小鼠小。值得注意的是，在給予以高脂飲食后，DGAT1^+/+小鼠的脂肪細胞體積增大了兩倍，而DGATl-/-小鼠的脂防細胞大小沒有明顯變化。同時，DGAT1^-/-小鼠的瘦素活性也有所提高。DGAT2功能下調可明顯降低肥胖小鼠肝臟TG含量，改善脂肪肝的形成。這些研究表明，DGAT活抑制劑在預防肥胖、調節脂代謝紊亂、預防肝脂肪變性等方面有重要的藥物研究價值。

2006年，輝瑞公司的DGAT1抑制劑BAY74-4113已處于I期臨床試驗；2009年，諾華的DGAT1抑制劑已進入II臨床試驗。已逐漸成為肥胖、糖尿病等疾病藥物的研究熱點。目前還沒有以DGAT1為靶點的天然降血脂藥物上市，這為我們從天然資源里尋找高效、高選擇性地小分子DGAT1抑制劑提供了機遇。

發明內容

基于此，針對上述問題，本發明提供一種木脂素苷類化合物在制備降脂藥物中的用途，實驗證明從刺五加中提取的木脂素苷類化合物能有效降低高血脂小鼠的體重，并有效降低高血脂小鼠血液中TC、TG、LDC-C(低密度脂蛋白膽固醇)和HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)的含量。

本發明提供一種具有式Ⅰ所示結構特征的木脂素苷類化合物在制備降脂藥物中的用途：

其中，R₁選自：氫、甲氧基、葡萄糖基；

R₂選自：氫、羥基、甲氧基、葡萄糖基；