[發明專利]一種取代吲哚類化合物在制備抗冠狀病毒制劑中的應用

有效

• 申請號: 202011540138.2
• 申請日: 2020-12-23
• 公開（公告）號: CN112618540B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 岑山;趙建元;王玉成;張國寧;張永欣
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P31/14
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 孫怡

本發明涉及醫藥技術領域，具體公開了一種取代吲哚類化合物在制備抗冠狀病毒制劑中的應用。本發明發現式I所示的取代吲哚類化合物能夠明顯的抑制冠狀病毒依賴的RNA聚合酶的活性并表現出對SARS?CoV?2外切酶具有很好的抗性，進而提出其在制備冠狀病毒依賴的RNA聚合酶拮抗劑、抗冠狀病毒藥物中的應用。提供了一種有效抗冠狀病毒的小分子化合物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，涉及一種取代吲哚類化合物在制備抗冠狀病毒制劑中的應用。

背景技術

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)嚴重威脅人類健康，是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的。抗新型冠狀病毒病的新藥發現，是防控措施的重要組成部分，新藥發現將為臨床防治新型冠狀病毒病提供重要的治療方案。

基因測序結果表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV一樣，同屬于冠狀病毒β屬，與SARS-CoV的基因序列同源性為75％～80％，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-sl-coVZC45)的同源性超過85％。與SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒具有更強的感染性，其感染系數(R₀)可達5.7(SARS-CoV為2.0左右)，同時潛伏期為7-14天，大大超過了SARS-CoV(2-7天)，并有大量具有傳染能力的無癥狀感染者，病毒的防控面臨巨大挑戰。

疫苗和抗病毒藥物是防治新冠病毒的最有效手段。老藥新用是尋找抗SARS-CoV-2病毒藥物的重要思路，WHO推出4種最有希望的新冠肺炎治療方案：瑞德西韋、氯喹和羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋以及洛匹那韋/利托那韋/阿比多爾。多數核苷類似物整合到病毒RNA時，會被冠狀病毒表達的非結構性蛋白nsp14外切酶(nonstructural protein nsp14exoribonuclease，nsp14-ExoN)切除，不過瑞德西韋對于nsp14-ExoN具有抗性，這使其優于其他核苷類似物。但是隨后的臨床試驗研究表明這些藥物副作用大及療效不顯著，不適用于廣泛的抗SARS-CoV-2治療。因此，仍有必要研發新型抗新冠感染有效治療藥物。

SARS-CoV-2病毒是正股單鏈RNA病毒，SARS-CoV-2基因組長度為29.8kb～29.9kb。目前認為其生活周期包括病毒吸附進入，脫衣殼，基因組轉錄和復制，病毒蛋白合成，組裝和釋放等過程。病毒編碼16個非結構蛋白(nsp1～nsp16)。這16種nsps中的一些是SARS-CoV-2復制所必需的酶。其中包括木瓜樣蛋白酶(nsp3)、胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3CL蛋白酶，nsp5)、引物酶復合物(nsp7-nsp8)、RNA依賴的RNA聚合酶RdRp(nsp12)、解旋酶(nsp13)和外切酶(nsp14)，這些都是抗SARS-CoV-2藥物開發的潛在靶點。