[發(fā)明專利]診療一體化抗腫瘤藥物Caba-808及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011528656.2
• 申請日: 2020-12-22
• 公開（公告）號: CN112661747A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發(fā)明（設計）人: 袁建林;鄭昱;鞠東恩;魏迪;閆飛;侯廣東;張磊;敦鑫龍;張更;王福利;孟平;蘭亭;何煒;鄭萬祥;高明
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C09K11/06;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 西安弘理專利事務所 61214
• 代理人: 王敏強

本發(fā)明公開了診療一體化抗腫瘤藥物Caba?808及其制備方法，Caba?808的結構式如式Ⅰ所示：其中，R₁為?H、?CH₃或?CH₃CO中任一個；R₂為?C₆H₅、?NHCOC₆H₅或?NHCOOC(CH₃)₃中任一個。本發(fā)明提供的抗腫瘤藥物Caba?808能與微管蛋白結合，抑制細胞有絲分裂，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時，該藥物在近紅外區(qū)有較好的熒光成像效果，能清晰的顯示出腫瘤的部位與大小。另一方面，本發(fā)明新型抗腫瘤藥物的制備方法簡單易操作，能夠有效地降低生產成本來實現工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明屬于診療一體化抗腫瘤藥物合成領域，具體涉及一種診療一體化抗腫瘤藥物Caba-808，還涉及上述藥物的制備方法。

背景技術

膀胱尿路上皮癌是目前我國最常見的泌尿系統惡性腫瘤。大多數膀胱癌患者為肌層非浸潤性膀胱癌，然而約有20％的新發(fā)病例在最初診斷時就已經有肌層浸潤，約有5％患者在診斷時已存在遠處轉移，同時約有50％的肌層浸潤性膀胱癌患者會出現局部復發(fā)和遠處轉移，對于這類患者局部手術治療并不能徹底治愈，對于肌層浸潤性膀胱癌患者常依賴細胞毒性藥物化療，但該治療方法腫瘤應答率較低，且不良反應高，患者耐受差，最終患者往往死于腫瘤的遠處轉移。

腎癌也是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)腎癌病例已超過6萬，因腎癌死亡病例超過2萬，血尿、腰痛、腹部包塊為腎癌最常見的臨床癥狀，但臨床上擁有癥狀的患者不足10％，手術治療是腎癌治療的最佳方式，但由于其發(fā)病隱匿約30％的患者在診斷時已發(fā)生轉移，失去了治療的最佳時機。全身系統靶向治療藥物的使用是治療轉移性腎癌的最佳方式，但近年來越來越多的腎癌患者已出現對靶向藥物的耐藥報道，需要接受二線或者三線治療。

在發(fā)達國家，前列腺癌是男性發(fā)病率排名第一的惡性腫瘤，其死亡率僅次于肺癌，排名第二。在中國，前列癌的發(fā)病率雖然低于發(fā)達國家，但近年來隨著人口老齡化，前列腺特異性抗原篩查的普及，前列腺癌發(fā)病率在我國呈逐漸上升的趨勢。此外，與國外不同的是，在我國僅約30％的新發(fā)病例為局限性前列腺癌，而其余新發(fā)病例均為局部進展期或轉移性前列腺癌，這部分患者錯失根治性治療機會，需要接受抗雄激素治療，但經歷中位時間18個月的抗雄激素治療后，患者往往會進展為去勢抵抗性前列腺癌，這類患者對藥物抵抗性較高，約1/3的前列腺癌患者因為轉移性的去勢抵抗性前列腺癌死亡。由此可見，發(fā)病隱匿、進展較快、診斷治療困難是泌尿系腫瘤的特點。

分子影像學技術已逐步廣泛地應用于腫瘤尤其是泌尿系腫瘤的診斷。這項技術可在活體組織器官內、在細胞和分子水平對腫瘤組織細胞進行定性、定量和可視化的研究，是目前腫瘤活體診斷技術研究和發(fā)展的前沿領域。光成像方法具有靈敏度高和安全無放射性的優(yōu)點，是分子影像學研究和發(fā)展的主要內容，特別是在近紅外波長(700-1200nm)的光譜范圍內，光子被機體生物組織吸收很少，可以穿透較為深部的組織，而且組織背景熒光信號很低。因此，近紅外活體熒光成像技術在腫瘤靶向診斷中的應用近來獲得快速發(fā)展。

花菁染料類的熒光化合物是具有臨床應用前景的近紅外小分子熒光探針，在腫瘤靶向成像研究中受到廣泛重視。其中，IR-808可以被腫瘤細胞高效吸收攝取，而且有良好的顯影效果，因此可以成為理想的腫瘤診斷顯影劑。紫杉醇類化合物是一類良好的抗腫瘤藥物，其主要通過抑制細胞有絲分裂來起到抗腫瘤的作用。他能夠通過與微管蛋白結合，促進微管雙聚體組裝至微管，使微管結構穩(wěn)定，使細胞處于有絲分裂的G2和M期，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂和增殖，并且紫杉醇類化合物和蛋白藥物流出泵的親和力弱，能夠解決腫瘤高度表達蛋白藥物流出泵而產生的耐藥問題。

鑒于此，本發(fā)明提供一種新型診療一體化藥物，在診斷腫瘤的同時發(fā)揮治療腫瘤的作用。

發(fā)明內容