[發明專利]一種靶向Notch1基因的LncRNA及其應用

有效

• 申請號: 202011520462.8
• 申請日: 2020-12-21
• 公開（公告）號: CN112626068B
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發明（設計）人: 劉曉梅;尤紅娟;張清秀;周峰;陳國芳;湯仁仙;鄭葵陽;李向陽;華慧;王衛曉;于倩
• 申請（專利權）人: 徐州醫科大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K45/00;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 南京業騰知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32321
• 代理人: 李靜

本發明公開了一種靶向Notch1基因的長鏈非編碼RNA Gm13568，序列如SEQ ID NO:1所示。發明人在研究多發性硬化癥模型小鼠疾病進程時，發現白細胞介素9顯著上調，星形膠質細胞活化增生，同時伴隨著Notch1信號的活化和促炎因子的分泌升高。研究證實，IL?9活化了星形膠質細胞Notch1信號通路，促進了炎性因子大量產生；體內抑制Gm13568，顯著下調Notch1信號的激活和炎性因子的產生，減輕髓鞘的脫失，且僅特異性靶向中樞神經系統星形膠質細胞，不會對其他組織細胞造成損傷。因此Gm13568抑制劑可作為一種新藥物用于中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病的治療。

技術領域

本發明涉及一種靶向Notch1基因的LncRNA及其應用，屬于基因工程及生物醫藥技術領域。

背景技術

中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病是很常見的一類由T細胞介導的中樞神經系統自身免疫性疾病，主要包括多發性硬化癥(MS)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、亞急性視神經脊髓炎(SMON)、同心圓硬化、由多種原因(例如各種生物病原體感染后、疫苗接種后、異性蛋白過敏以及藥物或化學品過敏反應后)所誘發的中樞變態反應性疾病(如急性脫髓鞘白質腦病和急性脫髓鞘脊髓炎)，發病機制尚未完全闡明。

目前臨床對中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病的治療常使用大劑量糖皮質激素、免疫球蛋白及干擾素β-1，但長期使用副作用大，比如肥胖、胰島素抵抗、血脂血壓異常、消化性潰瘍、骨質疏松并發骨壞死、皮疹、急性腎衰等，且對原發進展性MS幾乎無效。

長鏈非編碼RNA(LncRNA)是具有超過200個核苷酸但沒有蛋白質編碼作用的RNA轉錄物。現有研究表明，LncRNA可以通過調控基因mRNA轉錄翻譯或修飾而影響疾病的發生、發展，是目前研究的熱點。實時熒光定量PCR(Real-time PCR)具有高度的特異性和敏感性，可以將很小的變化通過直觀的數值反映出來，已廣泛用于基因轉錄或者LncRNA檢測的研究。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中，中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病治療藥物存在的問題，提供一種靶向Notch1基因的LncRNA。

技術方案

一種靶向Notch1基因的LncRNA，所述LncRNA為LncRNA Gm13568，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本發明人研究發現，在MS的動物模型---實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠疾病進程中，主要由Th9細胞分泌的細胞因子白細胞介素9(IL-9)顯著上調，星形膠質細胞活化增生，同時伴隨著Notch1信號的活化和大量促炎因子的分泌升高；進一步研究發現，IL-9活化了星形膠質細胞Notch1信號通路，促進了炎性細胞因子的產生，而敲低Notch1基因，可降低由IL-9誘導活化的小鼠原代星形膠質細胞Notch1信號的激活和促炎細胞因子的產生，而抑制Gm13568，可下調IL-9誘導的星形膠質細胞Notch1信號的激活和炎性細胞因子的產生。

上述靶向Notch1基因的LncRNA(LncRNA Gm13568)在制備治療中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病的藥物中的應用。通過抑制Gm13568來實現下調反應性星形膠質細胞Notch1信號的激活和炎性細胞因子的產生。

一種治療中樞神經系統炎癥性脫髓鞘疾病的藥物，所述藥物包括LncRNA Gm13568抑制劑，所述LncRNA Gm13568的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

所述藥物的給藥方式為靜脈注射給藥。

本發明的有益效果：本發明首次發現了靶向Notch1基因的LncRNA Gm13568，抑制Gm13568，可下調IL-9誘導的反應性星形膠質細胞Notch1信號的激活和炎性細胞因子的產生，并且在體內僅特異性靶向中樞神經系統星形膠質細胞，即可有效抑制中樞神經系統炎癥和髓鞘脫失，不會對其他組織細胞造成損傷，毒副作用小。

附圖說明