[發(fā)明專利]一種靶向Notch1基因的LncRNA及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011520462.8
• 申請(qǐng)日: 2020-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112626068B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉曉梅;尤紅娟;張清秀;周峰;陳國(guó)芳;湯仁仙;鄭葵陽(yáng);李向陽(yáng);華慧;王衛(wèi)曉;于倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 徐州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C12N15/113
• 分類號(hào): C12N15/113;A61K45/00;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 南京業(yè)騰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32321
• 代理人: 李靜

本發(fā)明公開(kāi)了一種靶向Notch1基因的長(zhǎng)鏈非編碼RNA Gm13568，序列如SEQ ID NO:1所示。發(fā)明人在研究多發(fā)性硬化癥模型小鼠疾病進(jìn)程時(shí)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素9顯著上調(diào)，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增生，同時(shí)伴隨著Notch1信號(hào)的活化和促炎因子的分泌升高。研究證實(shí)，IL?9活化了星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)通路，促進(jìn)了炎性因子大量產(chǎn)生；體內(nèi)抑制Gm13568，顯著下調(diào)Notch1信號(hào)的激活和炎性因子的產(chǎn)生，減輕髓鞘的脫失，且僅特異性靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，不會(huì)對(duì)其他組織細(xì)胞造成損傷。因此Gm13568抑制劑可作為一種新藥物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種靶向Notch1基因的LncRNA及其應(yīng)用，屬于基因工程及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病是很常見(jiàn)的一類由T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，主要包括多發(fā)性硬化癥(MS)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、亞急性視神經(jīng)脊髓炎(SMON)、同心圓硬化、由多種原因(例如各種生物病原體感染后、疫苗接種后、異性蛋白過(guò)敏以及藥物或化學(xué)品過(guò)敏反應(yīng)后)所誘發(fā)的中樞變態(tài)反應(yīng)性疾病(如急性脫髓鞘白質(zhì)腦病和急性脫髓鞘脊髓炎)，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。

目前臨床對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的治療常使用大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及干擾素β-1，但長(zhǎng)期使用副作用大，比如肥胖、胰島素抵抗、血脂血壓異常、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松并發(fā)骨壞死、皮疹、急性腎衰等，且對(duì)原發(fā)進(jìn)展性MS幾乎無(wú)效。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)是具有超過(guò)200個(gè)核苷酸但沒(méi)有蛋白質(zhì)編碼作用的RNA轉(zhuǎn)錄物。現(xiàn)有研究表明，LncRNA可以通過(guò)調(diào)控基因mRNA轉(zhuǎn)錄翻譯或修飾而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展，是目前研究的熱點(diǎn)。實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-time PCR)具有高度的特異性和敏感性，可以將很小的變化通過(guò)直觀的數(shù)值反映出來(lái)，已廣泛用于基因轉(zhuǎn)錄或者LncRNA檢測(cè)的研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病治療藥物存在的問(wèn)題，提供一種靶向Notch1基因的LncRNA。

技術(shù)方案

一種靶向Notch1基因的LncRNA，所述LncRNA為L(zhǎng)ncRNA Gm13568，其核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在MS的動(dòng)物模型---實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠疾病進(jìn)程中，主要由Th9細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素9(IL-9)顯著上調(diào)，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增生，同時(shí)伴隨著Notch1信號(hào)的活化和大量促炎因子的分泌升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-9活化了星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)通路，促進(jìn)了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而敲低Notch1基因，可降低由IL-9誘導(dǎo)活化的小鼠原代星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)的激活和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而抑制Gm13568，可下調(diào)IL-9誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)的激活和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

上述靶向Notch1基因的LncRNA(LncRNA Gm13568)在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的藥物中的應(yīng)用。通過(guò)抑制Gm13568來(lái)實(shí)現(xiàn)下調(diào)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)的激活和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病的藥物，所述藥物包括LncRNA Gm13568抑制劑，所述LncRNA Gm13568的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。

所述藥物的給藥方式為靜脈注射給藥。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了靶向Notch1基因的LncRNA Gm13568，抑制Gm13568，可下調(diào)IL-9誘導(dǎo)的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞Notch1信號(hào)的激活和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且在體內(nèi)僅特異性靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，即可有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和髓鞘脫失，不會(huì)對(duì)其他組織細(xì)胞造成損傷，毒副作用小。

附圖說(shuō)明