[發明專利]制備高純度利格列汀的方法

在審

• 申請號: 202011514154.4
• 申請日: 2020-12-21
• 公開（公告）號: CN112574203A
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 陳勝
• 申請（專利權）人: 山東永丞制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了制備高純度利格列汀的方法，是以利格列汀粗品(純度98.76％)為起始原料，此純度達不到原料藥的質量標準，需要通過下述工藝方案獲得高純度的利格列汀：利格列汀粗品加有機溶劑溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有機溶劑，滴加堿溶液萃取，分液，有機相減壓蒸干。上述減壓蒸干固體在有機溶劑溶解，降溫析晶，得到高純度的目標產物利格列汀固體。通過本發明所述的制備高純度利格列汀的方法，純度最高可達99.99％，與現有技術相比，且使用乙酸甲酯、乙腈等溶劑，毒性較小，母液溶劑可回收利用，對環境污染小；而且操作簡單易行，便于工業規模化生產。

技術領域

本發明涉及的制備高純度利格列汀的新方法，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

利格列汀，是一種白色固體，其化學名稱為8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。其化學結構如下：

利格列汀是一種絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效，對治療2型糖尿病有很好的治療效果，因而在未來的市場中有很大的發展前景。

目前國內外已發表的制備利格列汀的專利比較多，例如CN104672238，CN105906628等，但是都是有關利格列汀制備的專利。從市場上購買的利格列汀純度一般為98％，達不到利格列汀原料藥的質量標準。

發明內容

本發明針對上述現有技術的不足，提供一種制備高純度利格列汀的方法，最終可以得到純度99.99％的利格列汀。

本發明所述的制備高純度利格列汀的方法，以利格列汀粗品(純度98.76％)為起始原料。

利格列汀粗品加有機溶劑溶解，滴加酸溶液萃取，分液。水相再加入有機溶劑，滴加堿溶液萃取，分液，有機相減壓蒸干。

上述減壓蒸干固體在有機溶劑溶解，降溫析晶，得到高純度的目標產物利格列汀固體，經過HPLC檢測，純度可以達到99.99％。

上述制備高純度利格列汀的方法，所述利格列汀粗品溶解和萃取溶劑均為乙酸甲酯。

上述制備高純度利格列汀的方法，所述堿溶液為氨水，優選濃度為1mol/L。

上述制備高純度利格列汀的方法，所述析晶溫度為-5～20℃，優選0～10℃。

上述制備高純度利格列汀的方法，所述精制溶劑乙腈、乙腈-乙醇(1:1)、乙腈-丙酮(1:1)，優選乙腈。

通過本發明所述的制備高純度利格列汀的方法，純度最高可達99.99％，與現有技術相比，且使用乙酸甲酯、乙腈等溶劑，毒性較小，母液溶劑可回收利用，對環境污染小；而且操作簡單易行，便于工業規模化生產。

具體實施方式

實施例1：

在反應瓶中加入1kg 8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，401g(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽(1.05eq)，6L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，342g N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)，繼續在60～70℃攪拌，TLC檢測，7小時反應完全。減壓蒸除溶劑，得類白色固體利格列汀粗品1222g，收率96.7％，HPLC純度98.76％。

實施例2：