[發明專利]基于病原微生物宏基因組的多種菌群間Granger因果分析方法

在審

• 申請號: 202011513458.9
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112542214A
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 張宸源;陳欣;魏彩霞
• 申請（專利權）人: 昆明金域醫學檢驗所有限公司
• 主分類號: G16B40/30
• 分類號: G16B40/30;G16B40/00;G16B30/20;G16B30/10
• 代理公司: 北京盛凡智榮知識產權代理有限公司 11616
• 代理人: 林淡如

本發明公開了基于病原微生物宏基因組的多種菌群間Granger因果分析方法，其原理為：對獲取的病原微生物宏基因組數據進行聚類分析并劃分出每一個菌種，核算出每個菌種在疾病發展相應時間節點的物種豐度，然后對每個時間節點建立每組變量的時間序列并進行修正，最后對修正后的數據進行Granger因果分析，找到主要致病菌。利用高通量測序平臺鑒定出多種細菌，然后結合Granger因果分析方法找出這些細菌之間的因果作用關系，為從致病微生物樣本中找出一種或幾種致病菌提供一個快捷的鑒別方法，更快地協助臨床醫師進行分析判斷以實現臨床診斷。

技術領域

本發明涉及高通量測序領域和分析技術領域，具體涉及基于病原微生物宏基因組的多種菌群間Granger因果分析方法。

背景技術

不明原因發熱、疑難危重以及免疫缺陷等感染患者的診斷一直是困擾臨床醫生的難題，其病因常見三大類：感染、風濕免疫性疾病、惡性腫瘤等，這些患者普遍存在病原體診斷困難且多而復雜等問題，因病原體不能明確，治療多限于經驗性抗感染，不能精準施治。因此，準確、早期明確病原體并進行針對性抗感染治療對這類患者預后至關重要。

基于高通量測序的宏基因組學(Metagenomic Next-Generation Sequencing，mNGS)可以檢測樣本中所有物種的DNA或RNA，能夠快速分析患者樣品中整體微生物群以及人類宿主基因組和轉錄組，因此，mNGS對于發現新型病原體并檢測健康和患病狀態下的人類具有顯著優勢。文獻“Boulange CL，Neves AL，Chilloux J et al.Impact of thegutmicrobiota on inflammation，obesity，and metabolic disease[J].Genome Med，2016，8(1)：42.”運用高通量測序分析腸道微生物與肥胖、糖尿病和炎性腸病等疾病密切相關。文獻“Allegretti M，Fabi A，Buglioni S，Martayan A et al.Tearing down thewalls:FDA approves next generation sequencing(NGS)assays for actionablecancer genomic aberrations[J].ExpClin Cancer Res，2018，37(1):47.”研究發現mNGS可鑒定與癌癥相關的病毒，并用于晚期腫瘤的用藥指導。因此以微生物為靶點，利用mNGS干預微生物組必將成為臨床治療新的探索方向。

mNGS技術的不斷完善正在推動精準醫學模式的發展，由于病原微生物宏基因組測序可檢測范圍包括基因組序列已知的6549種細菌，通常主要由宿主派生的序列和極小部分的病原體序列組成，為臨床診斷構成了一個“大海撈針”的問題。因此背景微生物數據庫(包括mNGS測序過程中檢測到的正常微生物和污染產生的微生物)的建立至關重要,我們對獲取的病原微生物宏基因組數據先進行聚類分析劃分出每一個菌種，進一步核算出每個菌種在疾病發展相應時間節點的物種豐度，對每個時間節點建立每組變量的時間序列并進行修正，最后對修正后的數據進行Granger因果關系分析找到主要致病菌種，更快協助臨床醫師進行分析判斷以實現臨床診斷。

發明內容

本發明利用高通量測序平臺鑒定出多種細菌，然后結合Granger因果分析方法找出這些細菌之間的因果作用關系，為從致病微生物樣本中找出一種或幾種致病菌提供一個快捷的鑒別方法，更快地協助臨床醫師進行分析判斷以實現臨床診斷。

為了達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現的：

基于病原微生物宏基因組的多種菌群間Granger因果分析方法，其原理為：對獲取的病原微生物宏基因組數據進行聚類分析并劃分出每一個菌種，核算出每個菌種在疾病發展相應時間節點的物種豐度，然后對每個時間節點建立每組變量的時間序列并進行修正，最后對修正后的數據進行Granger因果分析，找到主要致病菌；

具體步驟如下：

S1：致病微生物樣本的核酸提?。?/p>