[發(fā)明專利]一種高純度孟魯司特鈉及其中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011509420.4
• 申請日: 2020-12-19
• 公開（公告）號: CN112409252A
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂鑫;張永文;彭士軍;司春莊
• 申請（專利權(quán)）人: 牡丹江恒遠(yuǎn)藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 北京中知法苑知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11226
• 代理人: 李明;趙吉陽

1.一種孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包含以下步驟：

步驟A、制備2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽；

步驟B、將(2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯)與步驟A所述的雙鈉鹽反應(yīng)制備孟魯司特鈉粗鹽，將所述粗鹽經(jīng)萃取除雜后與弱酸反應(yīng)制備孟魯司特游離酸；

步驟C、將步驟B所述的孟魯司特游離酸與二環(huán)己胺反應(yīng)，制備孟魯司特二環(huán)己胺鹽。

2.如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟A包括：將2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸溶解于試劑a中，降溫至低溫后加入堿性溶液，并于低溫條件下反應(yīng)數(shù)小時(shí)，從而制備得到2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽。

3.如權(quán)利要求2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述試劑a為四氫呋喃、甲苯、C3-C5的酮溶劑中的一種或多種，所述堿性溶液為氫氧化鈉乙醇溶液或甲醇鈉溶液，所述低溫為-40～0℃，所述反應(yīng)時(shí)間為0.5～10小時(shí)。

4.如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟B包括：將(2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯)加入到2-[1-(巰基甲基)環(huán)丙基]乙酸的雙鈉鹽溶液中，于低溫條件反應(yīng)數(shù)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入水和二氯甲烷，攪拌并萃取，二氯甲烷相棄去，在水相加入試劑b，并用酒石酸處理后得到所述孟魯司特游離酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)備用。

5.如權(quán)利要求4所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述試劑b為乙酸乙酯或二氯甲烷，所述低溫為-40～0℃，所述反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。

6.如權(quán)利要求1所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟C包括：在所述孟魯司特游離酸中加入二環(huán)己胺，調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度和時(shí)間進(jìn)行反應(yīng)得到孟魯司特游離酸二環(huán)己胺粗鹽，之后加入孟魯司特二環(huán)己胺鹽晶種，析晶、離心、干燥得到所述孟魯司特二環(huán)己胺鹽。

7.如權(quán)利要求6所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征在于：所述反應(yīng)溫度是0～40℃，所述時(shí)間是10分鐘至6小時(shí)。

8.一種孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于：選用權(quán)利要求1-7任一所述制備方法獲得的高純度孟魯司特鈉中間體，進(jìn)行反酸處理，并與氫氧化鈉反應(yīng)形成粗鹽，將所述粗鹽進(jìn)行濃縮結(jié)晶和離心干燥處理，從而制備得到高純度孟魯司特鈉。

9.如權(quán)利要求8所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于：所述反酸處理是將孟魯司特二環(huán)己胺鹽用試劑c溶解，酸化、水洗、分液，得到中間體溶液；和/或所述濃縮結(jié)晶方法是在所述中間體溶液中加入氫氧化鈉成鈉鹽，濃縮后加入到試劑d中進(jìn)行結(jié)晶。

10.如權(quán)利要求9所述的孟魯司特鈉的制備方法，其特征在于：所述試劑c選用甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或多種；所述試劑d選用石油醚、正己烷、正庚烷中的一種或多種。