[發明專利]呋喃酮糖苷類化合物、其藥物組合物、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202011507199.9
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN113004355A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 昌軍;金琳;張賀延昊;牛彤
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/706;A61P1/04;A61P1/00
• 代理公司: 上海弼升知識產權代理有限公司 31347
• 代理人: 袁紅;蔡立豐

本發明公開了一種呋喃酮糖苷類化合物、其藥物組合物、制備方法及應用。本發明具體公開了如式A?1所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其晶型。本發明還公開了一種藥物組合物，其包括如式A?1所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其晶型，和藥用輔料。本發明還公開了一種如式A?1所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其晶型或上述的藥物組合物在制備藥物中的應用，所述的藥物為用于治療炎性腸病的藥物。本發明的呋喃酮糖苷類化合物對炎性腸病尤其是潰瘍性結腸炎有良好的治療作用。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及一種呋喃酮糖苷類化合物、其藥物組合物、制備方法及應用。

背景技術

炎性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一類慢性、反復發作的腸道炎癥性疾病。臨床上根據其病理特征不同，包括潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)這兩種類型，其中UC是直腸和結腸性炎癥，病變主要發生在腸粘膜與粘膜下層，CD的病變以末段回腸及臨近結腸為主，可累及胃腸道部位，呈階段性、非對稱性分布。IBD的發病呈現地域差異，歐洲北部，英國和北美發病率最高，患病率達200-300/100000。亞洲及絕大多數發展中國家IBD的患病率較低，約為10-20/100000。隨著經濟的發展，其發病率在非洲、亞洲和南美等多個新興工業化國家發病率呈上升趨勢，在21世紀初，IBD已經成為一種全球性疾病。

目前IBD治療方式較多，但是仍然以藥物治療為主要。傳統藥物氨基水楊酸類治療IBD已經有50年歷史，但是30％以上患者不能耐受，且能夠造成肝腎功能損害，胃腸道反應等副作用。免疫抑制劑如硫唑嘌呤類藥物是目前臨床上應用最廣泛的治療IBD的免疫抑制劑，但是約5％患者使用硫唑嘌呤類藥物出現過敏反應，并且損傷肝功能及骨髓抑制，因此用藥期間應該全程檢測并且定期復查。其他生物制劑，如人鼠嵌合型TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗，能夠改善CD的臨床癥狀及內鏡下病變，因其價格高昂，并存在潛在的危險性如增加感染結核的可能性等也未得到廣泛應用。因此，開發新的治療IBD的高效及毒副作用小的藥物迫在眉睫。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有的治療炎性腸病的化合物結構單一的缺陷，而提供了一種呋喃酮糖苷類化合物、其藥物組合物、制備方法及應用。本發明的呋喃酮糖苷類化合物對炎性腸病尤其是潰瘍性結腸炎有良好的治療作用。

本發明提供了一種如式A-1所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其晶型，

其中，R¹、R²、R³和R⁴獨立地為氫、C_1-4烷基、芐基、-C(＝O)R或-C(＝O)-O-R'，且R¹、R²、R³和R⁴不同時為氫；

R'獨立地為C_1-4烷基；

R獨立地為C_1-4烷基或苯基；

R⁵和R⁶獨立地為氫，或者，R⁵和R⁶一起形成＝O；

R⁸和R⁹獨立地為C_1-4烷基；

或者，R⁸和R⁹與相連的碳一起形成3-7元環烷基、3-7元雜環烷基、被一個或多個R^a取代的3-7元環烷基或“被一個或多個R^b取代的3-7元雜環烷基”；所述的3-7元雜環烷基和“被一個或多個R^b取代的3-7元雜環烷基”里的3-7元雜環烷基中，雜原子獨立地選自N、O和S，雜原子個數獨立地為1、2或3個；