[發明專利]基于苯丁酸修飾的普朗尼克F127的穿心蓮內酯載藥膠束及其制備

在審

• 申請號: 202011505706.5
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112716895A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 朱力
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/192;A61K31/365;A61K36/19;A61K47/60;A61P1/16;A61P9/00;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P33/02;A61P35/00
• 代理公司: 南昌逸辰知識產權代理事務所(普通合伙) 36145
• 代理人: 劉曉敏

本發明主要保護的是苯丁酸修飾的普朗尼克F127與穿心蓮內酯所組成的載藥膠束及其制備工藝。其制備過程為：苯丁酸修飾的普朗尼克F127三嵌段共聚物為載體，與一定比例的穿心蓮內酯相混合，溶于二甲基亞砜當中，通過透析法制備了穿心蓮內酯載藥膠束。

技術領域

本發明涉及一種制備載體為苯丁酸修飾的普朗尼克F127的穿心蓮內酯載藥膠束及其制備方法。

背景技術

穿心蓮內酯(結構如下所示)是從植物穿心蓮中提取的一個二萜類化合物，具有消炎抗菌、保肝利膽、清熱解毒、抗病毒感染、抗心血管疾病、抗腫瘤等作用，被譽為“中藥抗生素”，屬于BCS II類藥物。但穿心蓮內酯具有強疏水性，口服吸收差，體內吸收緩慢，生物利用度低，從而影響其療效。

穿心蓮內酯是從天然雙子葉植物穿心蓮中所提取出的主要成分，有著抗腫瘤、抗感染和免疫系統的調節等作用，特別突出的是抗病毒、抗細菌、抗真菌、抗原蟲等活性，對日漸提高的機會性感染起到了顯著的防護、控制作用。其屬于二萜類內酯化合物，與水不具有相似相溶性且不能發生反應，一般只能采用口服給藥的方式進行服藥。為了進一步提高穿心蓮內酯的生物利用率，近幾年關于其新載體、新劑型的研究層出不窮。但近半數因溶解度低，無法達到治療所需濃度而在新藥研發階段被淘汰。因此，急需開發出一種價格相對低廉、溶解度有所改善、生物利用度提高的新型穿心蓮內酯載藥制劑。

普朗尼克F127兩親性聚合物可在水中自組裝形成具有核—殼結構的膠束：內核為親脂質鏈段，與親脂性藥物發生分子間相互作用，實現藥物在內核的包載；外殼為親水性鏈段，與水發生水合作用，從而提高藥物的水溶性。同時，覆蓋于膠束表面的普朗尼克F127可減少膠束與體內血漿蛋白等相互作用，降低巨噬系統的吞噬，從而改善藥物的生物利用度或藥代動力學性質。

苯丁酸是一種已被美國FDA批準治療尿酸循環障礙，現在正處于探索它對包括胰島素抵抗、囊性纖維化和楓糖漿尿病在內的多種疾病的治療階段，其中該藥用于治療腦腫瘤治療研究已在第Ⅱ期臨床試驗中。普朗尼克F127經苯丁酸修飾，可形成兩親性聚合物。該聚合物可自組裝成膠束：普朗尼克F127的聚氧乙烷(PEO)親水鏈段存在于膠束的近表面，其聚環氧丙烷(PPO)疏水鏈段存在于膠束的內核之中；穿心蓮內酯含有烯鍵、環內酯等官能團，可與膠束中的疏水鏈段以及苯丁酸產生相互作用力，從而實現穿心蓮內酯的包載，改善其水溶性等。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種穿心蓮內酯載藥膠束的制備工藝及配方，以提高穿心蓮內酯的溶解性，改善穿心蓮內酯的生物利用度。所制得的制劑可作為靜脈給藥或口服給藥的劑型。

本發明所涉及的穿心蓮內酯載藥膠束為緩釋載藥膠束。水溶性苯丁酸修飾的普朗尼克F127 聚合物與穿心蓮內酯的重量比為：穿心蓮內酯1份，苯丁酸修飾的普朗尼克F127聚合物10～20 份。

穿心蓮內酯載藥膠束制備方法如下：將配方量的苯丁酸修飾的普朗尼克F127聚合物與穿心蓮內酯溶于有機溶劑中，超聲助溶，室溫條件下透析，微孔濾膜過濾除去未包載的穿心蓮內酯，制成膠束溶液。

本發明中涉及的苯丁酸修飾的普朗尼克F127結構如下：

苯丁酸修飾的普朗尼克F127聚合物中所選的普朗尼克F127分子量為13000，普朗尼克F127 與苯丁酸的摩爾比為1∶16，所選聚(異丁烯-alt-馬來酸酐)的分子量為6000。

上述方法中所選有機溶劑為二甲基亞砜。

具體實施方式

苯丁酸修飾的普朗尼克F127聚合物結構如下：

本發明的穿心蓮內酯膠束為一種膠體給藥體系，其特征在于是由穿心蓮內酯與苯丁酸修飾的普朗尼克F127聚合物共同組成的，不含有其他助劑。