[發明專利]一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物及應用

有效

• 申請號: 202011503782.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112516285B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 羅秀菊;彭軍;張議月;彭紫梅;劉斌
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P9/10;A61K38/05
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;胡凌云

本發明涉及一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物及應用，包括活性成分，所述活性成分由活性成分A和活性成分B組成，所述活性成分A為恩利卡生或其藥學上可接受的鹽，所述活性成分B為棘白菌素類藥物或其藥學上可接受的鹽，所述活性成分A和活性成分B的重量比為1:0.1?10。本發明的藥物組合物能協同性預防和/或治療缺血/再灌注損傷，尤其是治療神經細胞損傷，更尤其是對缺血性腦卒中的保護作用，能顯著減輕腦缺血/再灌注損傷。

技術領域

本發明涉及一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物及應用，屬于生物醫藥領域。

背景技術

缺血性腦卒中是嚴重危害人類健康的常見和多發病，在全球已成為第一致殘和第三致死的原因，缺血性腦卒中的發病率約占腦血管病的70-80％。

腦缺血損傷與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、細胞內鈣超載、炎性反應等多種機制有關，無論何種機制，最終的結局都會導致神經細胞死亡、功能破壞、腦梗死灶形成。細胞死亡的方式主要有凋亡和壞死兩條途徑。在腦缺血損傷中神經細胞凋亡和壞死同時存在。缺血核心區以細胞壞死為主，而周圍明暗帶以細胞凋亡為主。

細胞凋亡主要包括內源性細胞凋亡通路(線粒體介導的凋亡通路)和外源性細胞凋亡通路(死亡受體介導的凋亡通路)。Caspase家族是一大類凋亡的調控因子，是細胞凋亡的啟動者和最后的執行者。腦缺血時，死亡受體介導的凋亡通路激活的caspase-8，進一步激活其下游效應蛋白酶caspase-3及激活線粒體凋亡通路導致細胞凋亡。研究表明，抑制caspase酶活性，能夠阻止神經凋亡的發展，可減輕腦缺血損傷的程度,縮小梗死范圍。半胱天冬酶抑制劑恩利卡生(Emricasan)能特異性抑制caspase-8、caspase-3、caspase-7，減輕腦缺血/再灌注損傷。

研究表明，壞死也受到各種信號通路嚴密調控，稱為調節性壞死，其中，RIPK1/RIPK3/MLKL依賴的壞死樣凋亡最受關注。研究表明，RIPK1/RIPK3/MLKL依賴的壞死樣凋亡存在于多種損傷相關性疾病中，包括缺血性腦卒中、心肌梗死和腎缺血/再灌注損傷。因此，抑制RIPK1/RIPK3依賴的壞死樣凋亡已成為目前減輕缺血性腦卒中神經細胞死亡的有效途徑。文獻報道，RIPK1抑制劑necrostatin-1(Nec-1)能減少小鼠腦缺血損傷，改善神經功能，該作用與抑制神經細胞的程序性壞死密切相關。然而，Nec-1僅作為工具藥用于動物實驗，目前臨床上尚無針對RIPK1/RIPK3/MLKL藥物用于治療缺血性腦卒中。

腦缺血/再灌注損傷時，如同時抑制caspase酶活性和RIPK1/RIPK3/MLKL通路，則能協同抑制神經細胞凋亡和壞死樣凋亡，極大的減輕缺血/再灌注損傷，同時可減少單獨藥物的劑量，減輕輕單獨藥物的不良反應。

在我們的前期研究中，我們首次發現caspase酶抑制劑恩利卡生與具有抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路的普納替尼聯合應用，具有顯著的抗缺血性腦卒中作用，極大減輕缺血/再灌注損傷。但普納替尼為酪氨酸激酶抑制劑，具有血管血栓形成和心臟毒性等副作用，嚴重影響普納替尼在腦卒中的使用，因此尋找能夠抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路的細胞保護藥與恩利卡生聯合應用成了迫切需要解決的問題。

棘白菌素類抗真菌藥能抑制真菌細胞壁生成，通過非競爭性抑制葡聚糖合成酶，導致真菌細胞生長過程中細胞壁葡聚糖缺乏，滲透壓失常，最終產生真菌細胞溶解。棘白菌素類抗真菌藥包括卡泊芬凈(caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)、阿尼芬凈(anidulafungin)，對于念珠菌、曲霉菌等有良好的抑制活性，目前主要用于侵襲性曲霉菌的治療。申請人此前發現，米卡芬凈、卡泊芬凈等棘白菌素類藥物可用于治療缺血/再灌注損傷，但是未考慮與其他活性成分合用，以獲得更優的效果。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的之一在于提供一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物；本發明的目的之二在于提供藥物組合物在制備預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物中的應用。