[發(fā)明專利]AZ191的藥物新用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011500819.6
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112516146B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卜曄;杜建勇;鄭麗霞;吳青;朱小君;熊敬維
• 申請（專利權(quán)）人: 忻佑康醫(yī)藥科技（南京）有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P9/10;A61P9/00;A61P9/04
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 趙靜

本發(fā)明公開了AZ191的一種藥物新用途。所述新用途為AZ191或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)證明，AZ191可以促進(jìn)大鼠心肌細(xì)胞增殖。因此，AZ191可以用于制備促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖藥物以及治療或預(yù)防心臟病的藥物等相關(guān)領(lǐng)域，為治療或預(yù)防心臟病例如心肌梗死提供一種新的藥物和治療思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種AZ191的藥物新用途。

背景技術(shù)

當(dāng)前心血管疾病已成為威脅人類健康的頭號殺手，僅心力衰竭患者全球就有4000萬，已經(jīng)成為人類死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物成年后心肌細(xì)胞逐漸失去增殖能力，一旦發(fā)生心梗，心肌細(xì)胞的損失將不可逆轉(zhuǎn)。成年人約有20-40億個(gè)心肌細(xì)胞，心梗發(fā)生后數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)造成約25％的心肌細(xì)胞損失，剩余的心肌細(xì)胞增殖能力非常有限，不足以恢復(fù)心臟的收縮功能，患者最終心衰死亡。為解決這一難題，除外科手術(shù)外，基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究主要包括尋找心臟干細(xì)胞或前體細(xì)胞，通過誘導(dǎo)分化移植到心梗區(qū)域，然而缺乏足夠確鑿的分子標(biāo)記物，移植效率低限制了這一技術(shù)的使用；利用重編程技術(shù)將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞，或通過促進(jìn)內(nèi)源心肌細(xì)胞增殖的方式以補(bǔ)充丟失的心肌。已有的研究表明低等的脊椎動(dòng)物如斑馬魚、蠑螈等心臟具有很強(qiáng)的再生能力，新生乳鼠也具有一定的再生能力，主要通過損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)，而這種能力在成年之后就消失了。以往人們認(rèn)為成年心臟不能再生，但是大量證據(jù)表明哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞存在緩慢的更新，并且研究發(fā)現(xiàn)新生的心肌細(xì)胞來源于已有的心肌。因此，越來越多的科學(xué)家們對誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌細(xì)胞的增殖這一策略感興趣。因此尋找能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖的藥物對于人類心血管疾病的治療具有重大意義。

AZ191是一種有效的選擇性DYRK1B抑制劑，IC50值17nM。在HEK-293細(xì)胞中，比起對DYRK1A，AZ191展示了對DYRK1B更高的抑制效應(yīng)，并且抑制了CCND1磷酸化。在HD1B細(xì)胞中，AZ191強(qiáng)烈的抑制了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子(p21Cip1和p27Kip1)的含量，并且增強(qiáng)了細(xì)胞周期的進(jìn)程。但目前并沒有AZ191在誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖方面的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種AZ191或其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途。

所述AZ191，CAS No.1594092-37-1，結(jié)構(gòu)式如式I所示：

本發(fā)明所提供的AZ191或其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途是其在制備促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖產(chǎn)品中的應(yīng)用。

所述心肌細(xì)胞可為人或哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞。所述產(chǎn)品可為藥品。

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供AZ191或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療心血管疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。所述產(chǎn)品可為藥品。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述心血管疾病可為由心肌細(xì)胞缺失、損傷或死亡而導(dǎo)致的心臟病。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，上述心臟病包括但不限于心肌梗死、心力衰竭以及其他心肌細(xì)胞缺失、損傷或死亡導(dǎo)致的心肌病等。

以AZ191或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分制備的促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖產(chǎn)品以及制備的預(yù)防和/或治療心血管疾病的產(chǎn)品也均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。

上述藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式；上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

上述藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。