[發明專利]一種5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制備方法

在審

• 申請號: 202011499232.8
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112574085A
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 金碩;吳潮波;楊念勇;高宇;徐艷
• 申請（專利權）人: 南通藥明康德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D205/12
• 分類號: C07D205/12
• 代理公司: 上海市匯業律師事務所 31325
• 代理人: 王函

本發明公開了一種化合物5?氨基?2?氮雜螺[3.4]辛烷?2?羧酸叔丁酯的制備方法，包含以下步驟：第一步，首先將化合物1和化合物2溶于2?甲基四氫呋喃中，然后滴入雙三甲基硅基氨基鋰，反應得到化合物3；第二步，化合物3溶入丙酮中，與碘化鈉反應得到化合物4；第三步，將化合物4溶于2?甲基四氫呋喃中，滴加正丁基鋰，反應得到化合物5；第四步，將化合物5和胺加入1,2?二氯乙烷中，然后加入醋酸和還原劑，反應得到化合物6；第五步，化合物6溶入乙醇中，加入催化劑在氫氣中反應得到化合物7。通過自主設計該新穎的螺環化合物結構，開發合成路線，并通過不斷的優化找到了一條適合工業化生產的合成方法。

技術領域

本發明涉及化合物的合成方法，尤其涉及化合物5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制備方法。

背景技術

與國外競爭對手相比，中國藥企頻受技術和資金等問題的困擾，無法有效地進行新藥研制工作，只能簡單重復生產或仿制國外專利過期藥，產品缺乏國際競爭力，國內市場也遭受到進口西藥的嚴重威脅，而發現先導化合物是發現創新藥物的必由之路。由于新藥研發周期長(8-10年)、成本高(8-10億美元)，目前大多數發達國家多采用“多、快、高、省”方法—組合化學技術平臺，來加快小分子藥物前體研發和生產，可使新藥開發周期縮短5-7年，而能使該平臺發揮作用的基礎和搖籃正是各種高質量的模板化合物。經過多年研究，螺環類新型藥物模板化合物被發現具有多種前景廣闊的生物活性，但全國能收集到可供新藥篩選的化合物極少，不能滿足創新藥物研制的需要。螺環類模板化合物文獻報道較少，國內基本沒有制藥企業具備技術能力設計，研發和生產。而這些化學結構新穎的螺環化合物恰恰是新藥研發中必不可少的。

化合物5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯是我們自主設計的新穎的螺環化合物。目前合成方法沒有文獻報道。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。我們自主設計了該新穎的螺環化合物結構，并設計合成路線，并通過不斷的優化找到適合工業化生產的合成方法。該項目關鍵技術的突破將對我國新藥研發具有重要的現實意義，并將對其發展將產生深遠的影響。

發明內容

本發明要解決的問題是國內新型螺環類模板化合物少，導致新藥篩選受限。本發明提供一種5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制備方法，反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料3-氰基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯，通過五步合成5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯，該方法路線短，反應易于放大，操作方便的優點，可適用于工業化生產。

為解決上述技術問題，本發明提供以下的技術方案：

一種5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制備方法，其中，包含以下步驟：

第一步，將化合物5和胺加入1,2-二氯乙烷中，然后加入醋酸和還原劑，反應得到化合物6；

第二步，化合物6溶入乙醇中，加入催化劑，在氫氣中反應得到化合物7，即5-氨基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯；

所述方法的反應式如下：

作為本發明優選的技術方案，第一步中每1個摩爾當量的化合物5和1-3個摩爾當量的胺加入1,2-二氯乙烷中，并加入1-3個摩爾當量的醋酸和還原劑。

作為本發明優選的技術方案，第一步中的胺選取芐胺、對甲氧基芐胺、2，4-二甲氧基芐胺中的任意一種。

作為本發明優選的技術方案，第一步中的還原劑選取醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉中的任意一種。

作為本發明優選的技術方案，第二步中每一摩爾當量的化合物6加入0.02-0.1摩爾當量的所述催化劑。