[發(fā)明專利]一種巴多昔芬的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011497689.5 | 申請日： | 2020-12-17 |
| 公開（公告）號： | CN112574091B | 公開（公告）日： | 2022-05-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 肖雅;付明偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇正濟(jì)藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D209/12 | 分類號： | C07D209/12 |
| 代理公司： | 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 劉楊 |
| 地址： | 223000 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 巴多昔芬 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種巴多昔芬的制備方法，該制備方法包含以下步驟：(1)反應(yīng)物料混合，其中所述反應(yīng)物料包含式I的巴多昔芬中間體；(2)固定床催化反應(yīng)；(3)后處理。該制備方法可實現(xiàn)反應(yīng)連續(xù)化、反應(yīng)速度快，催化劑和氫氣可反復(fù)連續(xù)使用，反應(yīng)安全性高，無廢水及廢氣排放，環(huán)保節(jié)約，易于實現(xiàn)自動化。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種巴多昔芬的制備方法，尤其涉及一種可連續(xù)化操作的巴多昔芬的制備方法。
背景技術(shù)
巴多昔芬，英文名Bazedoxifene，是一個吲哚類衍生物，其化學(xué)名為1-(4-(2-(吖庚環(huán)-1-基)乙氧基)苯甲基)-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
巴多昔芬是最初由惠氏公司研制的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2009年4月在意大利和西班牙上市，商品名為Conbriza，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。
目前所報道的巴多昔芬制備方法中，均有一步氫化脫芐基的反應(yīng)步驟：
現(xiàn)有技術(shù)均以鈀/碳作為催化劑，采用專用氫化反應(yīng)釜進(jìn)行分批次、間歇性的催化反應(yīng)。加氫反應(yīng)結(jié)束后，先置換氣體，然后通過過濾的方式分離回收鈀/碳催化劑和產(chǎn)物。此種方法在制備巴多昔芬時，存在反應(yīng)時間長、成本高、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率受鈀/碳催化劑品質(zhì)影響大、高壓反應(yīng)釜安全風(fēng)險大、催化劑回收套用品質(zhì)不穩(wěn)定、過濾回收操作繁瑣，還存在鈀/碳催化劑自燃等風(fēng)險。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供一種可實現(xiàn)連續(xù)化操作的巴多昔芬的制備方法。
技術(shù)方案：本發(fā)明的巴多昔芬的制備方法包含以下步驟：
(1)反應(yīng)物料混合，其中所述反應(yīng)物料包含式I的巴多昔芬中間體；
(2)固定床催化反應(yīng)；
(3)后處理。
所述制備工藝流程為：
(1)將催化劑填裝到固定床反應(yīng)器中；
(2)將巴多昔芬中間體溶解，將其溶液與氫氣同時輸送到混合器中混合得到混合物料；
(3)將混合物料被輸送到裝載有催化劑的固定床反應(yīng)器中發(fā)生氫化反應(yīng)；
(4)將固定床反應(yīng)器流出的反應(yīng)混合物料輸送到氣液分離器分離氫氣，液體集中收集，后處理，得到巴多昔芬。
其中，氣液分離器分離出的氫氣經(jīng)過壓縮機(jī)補(bǔ)充新氫氣后，可再次返回混合器與巴多昔芬中間體溶液進(jìn)行混合，然后進(jìn)入固定床反應(yīng)器參與反應(yīng)。
進(jìn)一步地，所述步驟(1)將所述巴多昔芬中間體溶液與氫氣混合。其中，所述巴多昔芬中間體溶液為巴多昔芬中間體的甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或多種溶液。
進(jìn)一步地，所述步驟(1)中采用主動式混合器或被動式混合器進(jìn)行混合。
進(jìn)一步地，所述固定床附載的催化劑為鈀/炭、鈀/三氧化二鋁、鉑/炭、鉑/三氧化二鋁或氫氧化鈀/炭，優(yōu)選催化劑為鈀/炭。
進(jìn)一步地，所述步驟(2)中固定床催化反應(yīng)的進(jìn)料為0.1～0.7ml/min，優(yōu)選為0.1～0.5ml/min，更優(yōu)選為0.1～0.4ml/min，最優(yōu)選為0.4ml/min。
進(jìn)一步地，所述步驟(2)中固定床催化反應(yīng)的溫度為20～80℃，優(yōu)先為50～80℃，更有選為65～80℃，最優(yōu)選為65℃。
進(jìn)一步地，所述步驟(2)中固定床催化反應(yīng)的氫氣壓力為0.1～2MPa，優(yōu)選為0.4～1.8MPa，更優(yōu)選為0.7～1.5MPa，最優(yōu)選為1.0MPa。
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