[發(fā)明專利]二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥及其自組裝納米粒

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011492954.0
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN112604002A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫進(jìn);王悅?cè)?/a>;何仲貴;王永軍;邱詩;羅聰
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州裕泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/337;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 蘇州三英知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32412
• 代理人: 朱如松

本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一系列還原敏感的二硫鍵橋連的多西他賽?脂肪酸前藥，這一系列的前藥均能通過一步納沉淀法自組裝成納米遞藥系統(tǒng)。該納米遞藥系統(tǒng)具備以下幾種優(yōu)勢：將多西他賽制備成二硫鍵連接的前藥，降低了多西他賽母藥的系統(tǒng)毒性，并且能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高還原環(huán)境下特異性釋放母藥，實(shí)現(xiàn)增效減毒的效果；載藥量高，且避免了毒性較大的增溶劑的使用，有望提高患者的耐受性和依從性；通過一步納米沉淀法制備，制備工藝簡單，易于規(guī)模化生產(chǎn)；納米粒粒徑小且均勻，易于通過EPR效應(yīng)富集于腫瘤部位；易于表面修飾，可以通過PEG等修飾以減慢網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領(lǐng)域，涉及二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥及其自組裝納米粒的構(gòu)建，以及其在藥物遞送中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

時(shí)至今日，癌癥仍然是致死率居高不下的疾病之一，嚴(yán)重威脅人類健康。常見的癌癥治療方案主要包括手術(shù)切除、化學(xué)療法、放射療法和生物治療。其中，手術(shù)切除對于早期腫瘤療效顯著，但是對于晚期或者發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，化學(xué)療法則具有明顯的優(yōu)勢。紫杉烷類化療藥物是一類作用于微管的抗腫瘤藥物,能促使微管蛋白迅速聚集成微管,并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚,從而使細(xì)胞有絲分裂終止,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，代表藥物為紫杉醇(Paclitaxel,PTX)和多西他賽(Docetaxel，DTX)。研究證明DTX無論單藥或聯(lián)合用藥,在腫瘤的化療治療中都顯示出突出療效。目前應(yīng)用于臨床的DTX注射劑泰素帝(Taxotere)具有良好的抗腫瘤活性，主要應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的治療，但易產(chǎn)生過敏反應(yīng)及溶血等系統(tǒng)毒性，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。

近年來，前藥策略和納米技術(shù)被廣泛用來降低紫杉烷類藥物的系統(tǒng)毒性及提高成藥性。其中，紫杉醇的納米制劑包括紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇白蛋白納米粒等已經(jīng)被應(yīng)用于癌癥的臨床治療；紫杉醇-二十二碳六烯酸前藥也曾進(jìn)行到臨床III期研究，但是基于多西他賽的納米劑型還沒有臨床應(yīng)用。目前，基于腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)成為抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在更高濃度的谷胱甘肽(Glutathione，GSH)，這種特殊的腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原微環(huán)境已廣泛用于實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的特異性釋藥。研究發(fā)現(xiàn)二硫鍵具有還原敏感性，能夠在GSH存在的條件下快速斷裂，因此將二硫鍵插入到前藥的設(shè)計(jì)中有望能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤特異性釋藥。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，我們結(jié)合前藥策略設(shè)計(jì)并合成了一系列二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥，將多西他賽分別與多種脂肪酸通過還原敏感的二硫鍵連接，在正常的生理環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常高還原環(huán)境下快速斷裂，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性釋放母藥。我們進(jìn)一步將所合成的一系列前藥通過一步納米沉淀法制備成前藥自組裝納米粒。所制備的前藥自組裝納米粒具有載藥量高(50％)、粒徑較小且均勻、穩(wěn)定性良好、能夠在還原環(huán)境中快速釋放母藥等優(yōu)勢，具有極佳的臨床轉(zhuǎn)化前景。

本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)并合成一系列二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥，并將其分別制備成前藥自組裝納米粒，考察不同的脂肪酸側(cè)鏈對于前藥性質(zhì)的影響。為開發(fā)腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)提供新的策略，滿足臨床中對多西他賽制劑增效減毒的要求。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的：

本發(fā)明提供一系列二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥，所述的脂肪酸為硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、α-亞麻酸、二十二碳六烯酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、珠光脂酸、花生酸、山俞酸、(E)-11-二十烯酸、芥酸、神經(jīng)酸。

本發(fā)明所述的一系列二硫鍵橋連的多西他賽-脂肪酸前藥包括：(a)二硫鍵橋連的多西他賽-硬脂酸前藥(n＝17)、(b)二硫鍵橋連的多西他賽-油酸前藥(n＝7)、(c)二硫鍵橋連的多西他賽-反油酸前藥、(d)二硫鍵橋連的多西他賽-亞油酸前藥、(e)二硫鍵橋連的多西他賽-α-亞麻酸前藥、(f)二硫鍵橋連的多西他賽-二十二碳六烯酸前藥，其結(jié)構(gòu)如下：