[發明專利]四環三萜類衍生物的合成及應用

有效

• 申請號: 202011487037.3
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112592293B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 肖偉烈;倪冬暄;張芮菡;張興杰;李曉莉;王棋;沈天澤;李一明;秦華炎;崔一曼
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07C67/08;C07C69/608;A61P29/00
• 代理公司: 成都市鼎宏恒業知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51248
• 代理人: 謝敏

本發明公布了兩類四環三萜類衍生物及應用，還涉及其中化合物的合成方法。本發明的四環三萜類衍生物表現出了一定的組蛋白去乙酰化酶抑制活性和抗炎活性，可以用于制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物和抗炎藥物。

技術領域

本發明涉及兩種四環三萜類天然產物衍生物、合成方法、應用、藥物，屬于化學及藥物領域。

背景技術

組蛋白的乙酰化與去乙酰化在真核細胞的染色質重組和基因表達中發揮著重要的作用，而組蛋白乙酰化酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)調節著機體中核心組蛋白乙酰化和去乙酰化的動態平衡。HDAC是治療癌癥(T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤)的成功藥物靶點，也參與神經紊亂、感染和炎癥，HDAC抑制劑在免疫紊亂中的潛在治療效果已成為關注的焦點。HDAC2是脂多糖誘導巨噬細胞炎癥反應的關鍵。然而，HDAC抑制和炎癥之間的關系是復雜的，結果取決于實驗系統、研究途徑和化合物的用量，還有待眾多藥物化學家進一步探索。

五味子科植物以其顯著的藥用作用引起了藥理學家和植物化學家的廣泛關注，其作為傳統中藥用于緩解疲勞、護肝、強心、降血、治療失眠已有2000多年的歷史，nigranoicacid(NA)和manwuweizic?acid(MA)是從五味子科植物中分出來的兩種具有代表性的四環三萜類化合物，據文獻報道這兩個化合物具有多種生物活性，包括抗HIV、抗癌、促進精神和智力功能、抗凋亡和保護肝臟等。

經查閱相關資料得知，關于NA和MA及其衍生物的專利報道較少，文獻也集中于對癌細胞的抑制作用的研究，鮮有對其作為HDAC抑制劑并與炎癥聯系的相關報道。根據對HDAC抑制活性與抗炎活性的研究，本發明設計并半合成了一系列新型的四環三萜類衍生物。

發明內容

本發明提供了NA衍生物和MA衍生物及其制備方法和在HDAC抑制和抗炎方面的應用。

本發明提供了如下所示結構的四環三萜類衍生物Ⅰ和Ⅱ，具體包括Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa,Ⅱb所示的化合物

上式中Ⅰa按照結構式二所示的方法制備：不同取代基的胺與nigranoic?acid在TBTU的縮合條件下，以三乙胺作堿，乙腈作溶劑，室溫反應得到Ⅰa。

上式中Ⅰb按照結構式三所示的方法制備：nigranoic?acid與碘甲烷在碳酸鉀作堿，DMF作溶劑，室溫的反應條件下得到甲酯化產物a，a與50％羥胺水溶液在氫氧化鉀作堿，四氫呋喃和甲醇作溶劑，室溫的反應條件下得到Ⅰb。

上式中Ⅱa按照結構式四所示的方法制備：不同取代基的胺與manwuweizic?acid在TBTU的縮合條件下，以三乙胺作堿，乙腈作溶劑，室溫反應得到Ⅱa；

上式中Ⅱb按照結構式五所示的方法制備：manwuweizic?acid與碘甲烷在碳酸鉀作堿，DMF作溶劑，室溫的反應條件下得到甲酯化產物b，b與50％羥胺水溶液在氫氧化鉀作堿，四氫呋喃和甲醇作溶劑，室溫的反應條件下得到Ⅱb；

以上通式及結構中：

R代表通式Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa,Ⅱb中所示的取代基；

在通式Ⅰa中，R₁代表：1-9個碳的直鏈烷基或烷氧基，1-9個碳支鏈烷基或烷氧基，1-9個碳環烷基或烷氧基，1-9個碳碳鏈上含有雙鍵、三鍵、含硫含氧取代基、苯基或取代苯基、雜芳基或取代雜芳基的烷基或烷氧基，苯基或取代苯基，雜芳基或取代雜芳基；

在通式Ⅰb中，R₂代表：羥基，羥胺基；