[發明專利]一種D-泛解酸內酯的制備方法

在審

• 申請號: 202011486014.0
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112679453A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 林文龍;徐新;丁亞梅;陳昀;李立標;鄭愛;王清清
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C12P7/42;C12P41/00
• 代理公司: 北京睿陽聯合知識產權代理有限公司 11758
• 代理人: 郭奧博;張穎

1.一種D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)DL-泛解酸內酯在D-泛解酸內酯水解酶的作用下進行開環反應，并與氨水反應成鹽，然后進行后處理，得到D-泛解酸鹽；

(2)D-泛解酸鹽在酸性條件下進行成環反應，得到含有D-泛解酸內酯的反應液。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述開環反應以水作為溶劑；

優選地，所述DL-泛解酸內酯以水溶液形式添加至反應體系，進一步優選DL-泛解酸內酯水溶液的濃度為50-60％。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述開環反應的溫度為20-30℃。

4.根據權利要求1-3中的任一項所述的制備方法，其特征在于，所述氨水的添加量為控制所述開環反應的pH值為6.5-7.5。

5.根據權利要求1-4中的任一項所述的制備方法，其特征在于，所述后處理包括：利用有機溶劑萃取分離并除去L-泛解酸內酯。

6.根據權利要求1-5中的任一項所述的制備方法，其特征在于，所述成環的反應溫度為60-90℃，優選反應時間為2-3h；

和/或，所述成環的反應pH值為1.0-3.0；

和/或，所述成環的反應以水作為溶劑。

7.根據權利要求1-6中的任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括將含有D-泛解酸內酯的反應液依次進行萃取，收集有機層，結晶，得到所述D-泛解酸內酯；

優選地，所述萃取選用非極性有機溶劑，優選乙酸乙酯和/或二氯甲烷；和/或，所述萃取的次數為3～4次。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述結晶包括：去除溶劑后再溶解，降溫結晶；

優選地，所述再溶解采用的溶劑為甲醇；和/或，所述降溫結晶的溫度為-15～-5℃。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述降溫結晶之后進行二次溶解，然后降溫重結晶；

優選地，所述二次溶解采用的溶劑溫度為50-60℃；和/或，所述二次溶解采用的溶劑為乙酸乙酯；和/或，所述降溫重結晶的溫度為-15～-5℃。

10.根據權利要求1-9中的任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)濃度為50-60％的DL-泛解酸內酯水溶液在固定化D-泛解酸內酯水解酶的作用下進行開環反應，并與氨水反應成鹽，然后利用非極性有機溶劑進行萃取除去L-泛解酸內酯，得到D-泛解酸鹽水溶液；

(2)所述D-泛解酸鹽水溶液在pH＝1.0-3.0的、60-90℃的條件下進行成環反應2-3h，得到含有D-泛解酸內酯的反應液；

(3)在所述反應液中加入非極性溶劑進行萃取、濃縮除去溶劑，加入甲醇再溶解、降溫結晶得到D-泛解酸內酯粗品；

(4)將所述D-泛解酸內酯粗品溶于50-60℃的乙酸乙酯，降溫結晶，得到D-泛解酸內酯。