[發明專利]一種提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法

有效

• 申請號: 202011484448.7
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112516331B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 袁誠;許文東;牛亞偉;唐順之;蔡鴻飛;楊陽;李松濤;毛禹康;李詠華;李遙;傅玉萍;牟肖男
• 申請（專利權）人: 廣州白云山漢方現代藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/18;A61K31/7048;A61P3/06;A61P31/12;A61P37/04;A61P29/00;A61P39/06;A61P31/04;A61P31/10;A61P35/00;A61P39/00;A61P9/00;A61P7/04
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 彭妙玲;周增元

本發明屬于藥物制劑領域，公開一種提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，采用環糊精包埋法，利用堿性體系增溶，將橙皮苷包埋在環糊精的內腔之中，制備成橙皮苷?環糊精包埋物，橙皮苷水溶性得到明顯提升，同時避免了常規技術手段造成的橙皮苷開環的副反應，保證了橙皮苷的結構完整性，顯著提高了橙皮苷的口服生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法。

背景技術

橙皮苷(Hesperidin)又名橘皮苷、橘皮甙，是橙皮素與蕓香糖形成的糖苷，為二氫黃酮衍生物。廣泛存在于豆科、唇花科、碟形花科、蕓香科柑橘屬植物中，具有維持血管正常滲透壓、降低血管脆性、增強毛細血管韌性、縮短出血時間等作用。橙皮苷不僅具有降低人體內膽固醇作用，還有抗病毒、提高免疫力的功效，具有消炎、抗氧化、抗菌、抗癌、防輻射、保護心血管系統等藥理活性。

橙皮苷水溶性較差，這極大限制了其臨床應用。橙皮苷結構式如圖1所示。為提高其在水中的溶解度，有學者通過糖基化修飾，其水中溶解度可提高10000倍以上，極大改善其溶解性，從提高橙皮苷的應用范圍和使用效果。但是由于糖基化后改變了橙皮苷的結構，這改變了其體內吸收代謝行為，藥效學也有待考證。

基于橙皮苷油水難溶的特點，本發明技術手段通過制備橙皮苷的環糊精包合物，提高其在水溶液中的溶解度，為其良好的口服吸收提供重要支持。然而，由于橙皮苷在水中幾乎不溶解，同時在常規的有機溶劑中也無法溶解，這給環糊精包埋帶來了困難。研究結果表明，橙皮苷在二甲基亞砜(DMSO)，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺(DNF)三種溶劑中溶解效果最好，然而采用上述三種溶劑可以橙皮苷環糊精包埋物的制備，但是，卻存在溶劑無法去除的嚴重缺陷，加之DMSO，DMF，吡啶毒性較大，不適用于藥品開發的制備工藝。

此外，有研究表明，橙皮苷在堿性溶液中容易溶解，采用氫氧化鈉溶液進行橙皮苷環糊精包埋物的制備，然而在堿性環境下橙皮苷的溶解是因為形成了其開環的副產物，結構被破壞。經過查詢已公開的技術文獻報道，采用環糊精包合橙皮苷，同時橙皮苷結構不被破壞的，并沒有類似的技術報道。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術所存在的缺陷與不足，提供一種提高橙皮苷的水溶性及生物利用度的方法，采用特定的堿性體系，實現了橙皮苷環糊精包埋物的制備，實現了橙皮苷水溶性明顯提升的技術效果，同時避免了常規技術手段造成的橙皮苷開環的副反應，保證了橙皮苷的結構完整性，顯著提高了橙皮苷的口服生物利用度。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

一種提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法，采用環糊精包埋法，利用堿性體系增溶，將橙皮苷包埋在環糊精的內腔之中，制備成橙皮苷-環糊精包埋物。

優選的，所述堿性體系通過有機堿調節獲得。

優選的，所述有機堿包括二乙胺、乙二胺、三乙胺中的一種或多種。

在進行環糊精包埋過程中橙皮苷的分子結構不得被破壞，不得發生開環反應、水解反應或成酯成鹽反應。研究發現橙皮苷在堿性條件下容易發生開環等副反應，但使用有機堿進行pH調節的體系，能使橙皮苷更加穩定，結構不被破壞。

優選的，所述橙皮苷-環糊精包埋物中橙皮苷含量高于98％。

利用有機堿調節的堿性體系進行增溶，能極大地增加橙皮苷在環糊精中的溶解度又不對其產生破壞，可以獲得含量極高雜質極少的包埋物。經過高效液相色譜面積歸一化法進行含量測定，制得的橙皮苷-環糊精包埋物重橙皮苷含量高達98％以上。

優選的，包括如下步驟：

(1)配制環糊精的水溶液，將環糊精溶于水中，加熱攪拌使其充分溶解，使溶液趨于飽和，獲得環糊精水溶液；

(2)調節所述環糊精水溶液的pH值至11～12；