[發(fā)明專利]化合物A740003在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011483962.9
• 申請(qǐng)日: 2020-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN112972472A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷博;楊名珠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南省人民醫(yī)院;河南省立眼科醫(yī)院（河南省眼科研究所）
• 主分類號(hào): A61K31/47
• 分類號(hào): A61K31/47;A61P27/02;A61P9/10;A61P29/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

本發(fā)明公開了化合物A740003在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：1.化合物A740003能夠調(diào)控NLRP3炎性小體和NF?κB信號(hào)通路的活化，從而抑制炎癥反應(yīng)；2.化合物A740003可以降低ox?LDL引起的VEGF/HIF?1α血管新生相關(guān)因子的升高；3.化合物A740003能夠減少IL?1β和IL?18等炎癥因子的表達(dá)和分泌；4.化合物A740003能夠減少ox?LDL引起的小鼠視網(wǎng)膜新生血管的數(shù)量；5.化合物A740003能夠改善注射過ox?LDL的小鼠的視網(wǎng)膜功能。因此，本發(fā)明的化合物A740003能夠減輕ox?LDL引起的視網(wǎng)膜炎癥和血管新生，化合物A740003有希望成為臨床上治療AMD的新型小分子藥物。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及化合物A740003在制備治療年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種常見的不可逆致盲性眼病，現(xiàn)已經(jīng)成為全球第三大致盲病因。全球約有3000萬老年黃斑變性患者，每年約有50萬人因此致盲。在我國，隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人均壽命逐漸延長和老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，AMD的發(fā)病率也呈明顯的逐年上升趨勢(shì)。

臨床根據(jù)病變特點(diǎn)將AMD分為兩種主要類型，一是干性AMD，又稱為萎縮型或非滲出型AMD，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為地圖狀萎縮、視網(wǎng)膜色素異常和玻璃膜疣，并形成萎縮斑，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域內(nèi)光感受器受損、中心視力顯著下降；二是濕性AMD，又稱新生血管型或滲出型AMD，主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)出現(xiàn)CNV和視網(wǎng)膜新生血管，CNV和視網(wǎng)膜新生血管進(jìn)一步發(fā)展引起視網(wǎng)膜滲出、神經(jīng)組織變性、出血和瘢痕形成，繼而使中心視力急劇下降甚至不可逆性喪失。

炎癥反應(yīng)是AMD發(fā)生發(fā)展中一個(gè)重要的病理過程。在視網(wǎng)膜老化過程中，會(huì)經(jīng)歷低度慢性氧化損傷，并隨著時(shí)間累積。因此，視網(wǎng)膜的固有免疫系統(tǒng)一直在經(jīng)歷低水平的激活(副炎癥)。在AMD患者中，這種副炎癥容易發(fā)生失調(diào)從而導(dǎo)致黃斑損害。AMD早期主要是以視網(wǎng)膜炎癥為特征的干性AMD。有臨床研究報(bào)道，通過對(duì)AMD患者局部視網(wǎng)膜組織進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中IL-1β、IL-23的表達(dá)水平明顯增高，而且檢測(cè)AMD患者的血清，也發(fā)現(xiàn)IL-17的表達(dá)水平明顯高于同年齡段的正常人。因此，尋找能夠有效抑制視網(wǎng)膜炎癥的小分子化合物對(duì)AMD的治療極其重要。

濕性AMD的患病率占總患病率的10％左右，但90％的AMD致盲是由CNV和視網(wǎng)膜新生血管所致。目前對(duì)濕性AMD的研究和治療重點(diǎn)主要是針對(duì)CNV和視網(wǎng)膜新生血管，然而CNV和視網(wǎng)膜新生血管的形成機(jī)制十分復(fù)雜，是一個(gè)集炎癥反應(yīng)和新生血管生成為一體的復(fù)雜病理過程。多種因素可介導(dǎo)CNV和視網(wǎng)膜新生血管的形成，如VEGF、TNF-α、IL-18等。目前仍然對(duì)AMD缺乏長期有效的治療手段。目前治療AMD的主要方法有：抗VEGF治療、激光光凝、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā⒉Ａw內(nèi)注射曲安奈德、光動(dòng)力學(xué)療法等。目前公認(rèn)對(duì)濕性AMD有一定療效的治療方法是玻璃體內(nèi)注射血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)拮抗劑。治療AMD的抗血管生成藥物適用于所有類型的濕性AMD，能使大約40％的濕性AMD病人的視力得到提高。但是仍然存在許多問題：

首先，約1/3的患者經(jīng)過治療后CNV的發(fā)展仍然不能得到有效控制，甚至視力繼續(xù)下降。因此深入探討和闡明CNV的病理機(jī)制，為治療AMD尋找新的干預(yù)措施刻不容緩。

其次，VEGF是維持人體內(nèi)細(xì)胞組織正常功能的重要細(xì)胞因子，長期應(yīng)用VEGF拮抗劑引起VEGF過度降低可能會(huì)導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生。玻璃體內(nèi)注射Lucentis可引起視網(wǎng)膜動(dòng)脈收縮，推測(cè)可能會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，眼內(nèi)注射VEGF拮抗劑時(shí)，要考慮其對(duì)視網(wǎng)膜潛在的毒副作用。

再次，Schmidt-Erfurth發(fā)現(xiàn)對(duì)無中風(fēng)危險(xiǎn)的病人用玻璃體內(nèi)注射Lucentis治療AMD，0.7％到1.2％的病人發(fā)生腦中風(fēng)，并且其發(fā)病率與使用藥物劑量成正相關(guān)。如果對(duì)有中風(fēng)傾向的老年患者使用，中風(fēng)的發(fā)病率可能會(huì)更高。