[發(fā)明專利]一種SGLTs抑制劑的制備方法及其關(guān)鍵中間體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011483600.X
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN113004349A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王元;劉傳軍;王海邊
• 申請（專利權(quán)）人: 上海研健新藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07H9/02
• 分類號: C07H9/02;C07H23/00;C07H7/04;C07H1/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;鮑玲

1.一種式(A)化合物的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

步驟1)式(1)化合物經(jīng)縮合生成式(2)化合物；

步驟2)式(2)化合物上保護(hù)基反應(yīng)生成式(3)化合物；

步驟3)式(3)化合物經(jīng)選擇性水解反應(yīng)生成式(4)化合物；

步驟4)式(4)化合物經(jīng)氧化反應(yīng)生成式(5)化合物；

步驟5)式(5)化合物與多聚甲醛或甲醛反應(yīng)生成式(6)化合物；

步驟6)式(6)化合物在酸性條件下醚化反應(yīng)生成式(A)化合物；

反應(yīng)路線如下：

其中,R為硅烷基保護(hù)基，R’為鹵素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述硅烷基保護(hù)基選自三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、叔丁基二苯基硅基或三異丙基硅基，優(yōu)選自三甲基硅基或三乙基硅基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述硅烷基保護(hù)基選自三甲基硅基，R’為碘，反應(yīng)路線如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中式(1)化合物與(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三((三甲基甲硅烷基)氧代)-6-(((三甲基甲硅烷基)氧代)甲基)四氫-2H-吡喃-2-酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，投料摩爾比為(0.5～5.0)：1.0；優(yōu)選為(1.0～3.0)：1.0；更優(yōu)選為(1.2～1.5)：1.0。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)式(2)化合物與三甲基氯硅烷反應(yīng)上保護(hù)基，投料摩爾比為1.0：(2.0～8.0)；優(yōu)選為1.0：(4.0～6.0)；更優(yōu)選為1.0：(4.0～4.8)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2)式(2)化合物與三甲基氯硅烷反應(yīng)時(shí)，加入適量咪唑，三甲基氯硅烷與咪唑的投料摩爾比為1.0：(0.5～3.0)；優(yōu)選為1.0：(0.9～2.0)；更優(yōu)選為1.0：(1.0～1.2)。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟3)式(3)化合物經(jīng)選擇性水解采用吡啶和一水合對甲苯磺酸混合物來進(jìn)行。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟4)式(4)化合物氧化反應(yīng)在三乙胺存在下采用三氧化硫吡啶合物來進(jìn)行。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟5)式(5)化合物與多聚甲醛或甲醛反應(yīng)時(shí)加入乙醇鈉。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟6)中所述酸性條件為無機(jī)酸體系，優(yōu)選為鹽酸體系、硫酸體系或磷酸體系。

11.式(3’)化合物：

12.式(4’)化合物：

13.式(5’)化合物：

14.式(6)化合物：