[發明專利]用于運動機能亢進性運動障礙的治療的VMAT2抑制劑

在審

• 申請號: 202011483141.5
• 申請日: 2015-05-06
• 公開（公告）號: CN112741836A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 克里斯托弗·F·奧布賴恩
• 申請（專利權）人: 紐羅克里生物科學有限公司
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61P25/14
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;何可

提供治療運動機能亢進性疾病和病癥，如遲發性運動障礙的方法。在某一實施方案中，將有效的VMAT2抑制劑(+)α?3?異丁基?9,10?二甲氧基?1,3,4,6,7,11b?六氫?2H?吡啶并[2,1?a]異喹啉?2?醇((+)α?HTBZ)用于本文所述的方法，以對需要治療的患者進行治療。

本申請是申請日為2015年5月6日、發明名稱為“用于運動機能亢進性運動障礙的治療的VMAT2抑制劑”的第201580023821.X號中國專利申請的分案申請。

背景

技術領域

本文提供獲得對象中的運動機能亢進性運動障礙的最佳治療的方法，其中實現(+)α-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇((+)α-HTBZ)的有效血漿濃度。

相關技術的描述

多巴胺能系統調節異常對于數種中樞神經系統(CNS)病癥和病況是不可或缺的，所述病癥包括運動機能亢進性運動障礙(例如遲發性運動障礙(TD))，所述病況如精神分裂癥和雙相障礙。轉運蛋白囊泡單胺轉運體2(VMAT2)在突觸前多巴胺釋放、調節用于貯存和釋放的單胺由細胞質至突觸囊泡的攝取中發揮重要作用。VMAT2在人大腦對比內分泌組織中的差異表達為可能用于CNS病癥的治療的選擇性靶向VMAT2的耐受良好的藥劑的使用提供了機會(參見，例如Weihe和Eiden,The FASEB Journal 2000,14:2345-2449)。

遲發性運動障礙(TD)是以口面部區域(即，舌、嘴唇、頜、臉)的不自主運動以及四肢和軀干的舞蹈性手足徐動癥樣運動為特征的神經性病況。通常不對TD的輕度癥狀進行治療。患有輕度TD的患者通常未意識到不自主運動，并且他們不尋求治療。隨著癥狀嚴重性增加，運動機能亢進性運動開始擾亂正常的講話、咀嚼、呼吸、面部表情、肢體運動、走路和平衡。此時，藥物治療的可能益處超過治療相關的副作用的可能風險。在最嚴重的情況中，TD可能導致自我損傷、擦傷、撕裂傷，不能穿衣、進食或飲水。對于遲發性綜合征的近期概述，參見Bhidayasiri和Boonyawairoj,Postgrad Med J 2011,87(1024):132-141。

TD因神經抑制性藥物的長期使用而發生，并且在引起問題的藥物治療中止之后通常持續。用多巴胺受體阻斷藥物治療的患者中的一小部分發展為TD；這些患者中的大部分通常患有精神分裂癥。盡管未完全了解TD的病理生理學，但是紋狀體中突觸后多巴胺的超敏反應是其最主要的特征。TD不同于多巴胺阻斷的急性征象或癥狀，如靜坐不能或帕金森綜合征。這些急性暴露癥狀通常被描述為“錐體外系副作用”或EPSE，而非遲發的或延遲的應答。盡管存在短期暴露之后單獨的TD的病例報告，大部分TD通常出現于數月至數年的長期治療之后。除了神經抑制性暴露的持續時間和量之外，TD的其它風險因子似乎包括較高的年齡、精神分裂癥和認知功能障礙(Margolese等,Can J Psychiatry 2005,50(9):541-47)。

關于TD的最新文獻提示，TD在精神病患者中的患病率約為15％，而在其它非精神病群體中的患病率十分低(參見，例如Tarsy和Baldessarini，Movement Disorders 2006,21(5):589-98)。TD在精神分裂癥患者中的該聚集可能反映：TD通常出現于慢性暴露的背景中。相反地，多巴胺拮抗劑的短期使用極少與TD相關。TD的大部分綜述描述了暴露于這些藥劑平均超過五年。TD的DSM-IV和臨床研究標準(例如，1982年的Schooler-Kane標準)記錄了這樣的要求：記錄的暴露大于三個月，以確認診斷。最近的評估表明，在接受慢性神經抑制性藥物治療的患者中，遲發性運動機能亢進性運動發病率為約1-5％/暴露年(參見，例如Tenback等,J Psychopharmacol 2010,24:1031；Woods等,J Clin Psychiatry 2010,71(4):463-74)。數年不再攝入引起問題的藥劑的患者中的30-60％報導了緩解。