[發明專利]一種純化利托那韋中間體原料的方法

在審

• 申請號: 202011482877.0
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112592324A
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 張榮;吳德全
• 申請（專利權）人: 鹽城迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24
• 代理公司: 鹽城市大豐區豐晟知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32454
• 代理人: 邵瓏;葛瀟敏

本發明公開一種純化利托那韋中間體原料的方法，用于去除(2S,3S,5S)?5?(叔丁氧羰基)氨基?2?氨基?3?羥基?1,6?二苯基己烷異構體，屬于醫藥化工技術領域。該方法具體是將(2S,3S,5S)?5?(叔丁氧羰基)氨基?2?氨基?3?羥基?1,6?二苯基己烷原料加至異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，攪拌混合，抽濾，洗滌濾餅，然后真空干燥，即得。采用本發明的方法，精制得到的(2S,3S,5S)?5?(叔丁氧羰基)氨基?2?氨基?3?羥基?1,6?二苯基己烷異構體純度小于0.1％，符合質量要求。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，涉及一種純化利托那韋中間體原料的方法，具體涉及一種去除(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷異構體的方法。

背景技術

利托那韋是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制劑，目前臨床多將利托那韋與洛匹那韋聯合應用，通過利托那韋與洛匹那韋對代謝酶以及轉運體的競爭性抑制作用，有效提高洛匹那韋的血藥濃度，提高治療作用。

利托那韋是具有4個手性中心和兩個噻唑雜環的氨基醇化合物，目前文獻報道的合成路線主要是先構建氨基醇化合物的母核結構，其次再往上面分別接入兩個側鏈，其中(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷是合成利托那韋中間體(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的重要原料。(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷具有3個手性中心，目前購買的原料中通常帶有異構體雜質，會影響后續過程成品的純度及工藝，因此，如果在前期對購買的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷進行精制去除相關異構體，可以提高后續合成工藝的得率和成品純度，大大節省成本。

發明內容

本發明的目的，在于提供一種純化利托那韋中間體原料的方法，其可降低相關異構體的純度，提高后續合成工藝的得率和成品純度，節省成本。

為了達成上述目的，本發明的解決方案是：

一種純化利托那韋中間體原料的方法，將(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷原料加至異丙醇和正庚烷的混合溶劑中，攪拌混合，抽濾，洗滌濾餅，然后真空干燥，即得。

進一步地，所述(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷原料中(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷異構體的純度＞1.5％。

進一步地，所述(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷原料、異丙醇和正庚烷的用量比為30g：15mL：300mL。

進一步地，攪拌混合的條件為25～30℃攪拌2h，攪拌速度為300-400r/min。

進一步地，所述洗滌濾餅是用正庚烷洗滌。

進一步地，所述真空干燥的溫度為50±5℃，真空度≥-0.09Mpa。

采用上述方案后，本發明精制得到的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷異構體純度小于0.1％，符合質量要求。

具體實施方式

目前，(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷是合成105C-1(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的主原料，合成過程如下式所示：