[發(fā)明專(zhuān)利]膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑在制備用于預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011482417.8
• 申請(qǐng)日: 2020-12-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112494471A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳永泉;韋冷云;朱升龍;王小英
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/185
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/185;A61K45/06;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽(yáng)光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明公開(kāi)了膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑在制備用于預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明利用膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑?阿伐麥布來(lái)預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝類(lèi)疾病，并通過(guò)體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：阿伐麥布可以減少高脂動(dòng)物模型小鼠肝臟中的脂肪沉積，改善肝臟脂肪變性程度，說(shuō)明阿伐麥布具有改善非酒精性脂肪肝病的作用。本發(fā)明開(kāi)拓了阿伐麥布為藥物及藥物組合物在預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝病方面具有良好的應(yīng)用前景，開(kāi)發(fā)潛力非常大。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑在制備用于預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種無(wú)過(guò)量飲酒史肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。在西方、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家非酒精性脂肪肝病是慢性肝病的首因，在我國(guó)僅次于病毒性肝炎，居第2位。近年來(lái)，由于人們生活水平的提高,飲食結(jié)構(gòu)不合理以及預(yù)防保健措施不當(dāng)，脂肪肝的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，且發(fā)病年齡越來(lái)越小，在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率為20％-30％。由于NAFLD具有發(fā)病隱匿、發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，如控制不當(dāng)則可進(jìn)一步發(fā)展至脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化等疾病，對(duì)人體健康造成嚴(yán)重危害。目前，該病已成為除慢性病毒性肝炎和酒精性肝病以外最重要的肝臟疾病。因此，研究NAFLD的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而尋找有效預(yù)防和治療方法已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

正常人每100g肝濕重含4-5g脂類(lèi)，其中磷脂占50％以上。甘油三酯(TG)占20％，游離脂肪酸(FFA)占20％，膽固醇約7％，其余為膽固醇酯。目前，對(duì)非酒精性脂肪肝的研究大多集中于脂肪酸和游離態(tài)的膽固醇，而對(duì)于結(jié)合態(tài)的膽固醇酯對(duì)非酒精性脂肪肝的影響幾乎空白。我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，結(jié)合態(tài)的膽固醇酯而非游離態(tài)的膽固醇對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。在生物體內(nèi)膽固醇酯由酰基輔酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)催化膽固醇和長(zhǎng)鏈脂肪酸形成，通過(guò)膽固醇酯的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的濃度，避免細(xì)胞被過(guò)多游離膽固醇損傷。在正常生理?xiàng)l件下，ACAT對(duì)體內(nèi)膽固醇吸收與代謝平衡起重要作用，ACAT主要有3方面的生理功能，即促進(jìn)食物中膽固醇吸收，參與肝中脂蛋白的合成和分泌及維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇的平衡。ACAT是位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種膜蛋白，廣泛分布于哺乳動(dòng)物的各個(gè)部位如肝臟、胃腸道、動(dòng)脈與巨噬細(xì)胞等。Chang等成功克隆了第一個(gè)ACAT基因(后被命名為ACAT1)之后，相關(guān)研究便得以迅速發(fā)展。Kinncunen等通過(guò)實(shí)驗(yàn)推測(cè)體內(nèi)存在2種形式的ACAT，后被確證為ACAT1和ACAT2。ACAT1在全身廣泛表達(dá)，而ACAT2僅部分表達(dá)于肝臟和小腸組織。有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患病小鼠的肝臟和血清中膽固醇酯明顯高于正常對(duì)照小鼠，其中以油酸膽固醇酯(18:1CE)含量最為顯著。目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論，也沒(méi)有關(guān)于膽固醇酯對(duì)非酒精脂肪肝的影響及利用膽固醇酯抑制劑預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的相關(guān)研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

我們進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，顯示了膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑-阿伐麥布(Avasimibe)具有治療和預(yù)防非酒精性脂肪肝病的良好作用，首次證明阿伐麥布的新用途。

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑在制備用于預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝類(lèi)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑的結(jié)構(gòu)如下所示：

在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述非酒精性脂肪肝類(lèi)疾病包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝誘導(dǎo)的肝纖維化、非酒精性脂肪肝誘導(dǎo)的肝硬化、非酒精性脂肪肝誘導(dǎo)的肝癌。

本發(fā)明的還提供一種用于預(yù)防/治療非酒精性脂肪肝類(lèi)疾病的藥物，包括上述的膽固醇酯合成酶ACAT1抑制劑、藥用輔料。