[發明專利]一種靶向BCMA的嵌合抗原受體(CAR)及其應用

有效

• 申請號: 202011481343.6
• 申請日: 2020-12-15
• 公開（公告）號: CN112457416B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 吳菲;吳凡;劉歡;楊洋
• 申請（專利權）人: 吳菲
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 湖北權上知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42287
• 代理人: 范瑞鵬

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種靶向BCMA的嵌合抗原受體(CAR)及其應用，該嵌合抗原受體以靶向BCMA的單域抗體為抗原結合域，對CD3ζ結構域進行改造，缺失了部分ITAM1和ITAM3，保留原始ITAM2，并優化了ITAM2中部分氨基酸序列，可以提高CAR?T內體存活時間，降低炎癥因子表達水平，具有較好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及一種靶向BCMA的嵌合抗原受體(CAR)及其應用，尤其是涉及一種CD3ζ信號域經改造的嵌合抗原受體及其應用。

背景技術

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)是指被高親和性的嵌合抗原受體修飾的具有殺傷作用的T細胞，被基因修飾后的T細胞能夠特異性地識別腫瘤抗原，識別后可激活T細胞使其大量增殖并通過免疫反應殺傷腫瘤細胞。CAR-T細胞技術的發展經歷了一定的曲折和探索，第一代CAR-T細胞內只有單一信號分子，能夠特異性識別靶抗原，但是缺乏協同刺激分子不能持續有效殺傷腫瘤細胞，所以無法充分激活是第一代CAR-T細胞的最主要缺陷，正因如此，第一代CAR-T細胞多用于理論研究，由于效果不佳這種新型細胞免疫療法長期沒有受到人們的關注。第二代CAR-T細胞借鑒了T細胞的雙激活理論，在第一代的基礎上增加了一個協同刺激分子，提高了第二代CAR-T細胞的增值分泌能力和持久性，從而增強了其抗癌效應。受到第二代CAR-T細胞成功的啟發，研究人員嘗試在第二代的基礎上整合兩個及以上的協同刺激分子，從而構建了第三代CAR-T細胞，提高了CART細胞的存活時間，進一步增強CAR-T細胞的抗癌效應。由于人體內存在多種抗腫瘤信號通路，研究人員試圖將CAR-T細胞技術與其他腫瘤免疫療法結合，故在第三代的基礎上形成嵌合其他抗腫瘤信號通路的新型免疫治療細胞，從而構成了第四代CAR-T細胞，在所選擇的其他腫瘤信號通路中常用的包括IL-2、IL-12、TNF-α等抗腫瘤因子，以及PD-1、PD-L1和CTLA4等腫瘤免疫檢查點。

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞腫瘤性疾病，主要特征是單克隆漿細胞的惡性增殖，它是一種常見的血液惡性腫瘤，在血液系統惡性腫瘤中占比約13％，MM的生存期很短，如果不進行任何治療，進展期MM患者的中位生存期為6個月，即使接受一般抗腫瘤治療，中位生存期也僅為3-5年，因此MM被認為是一種不可治愈的疾病。受到CAR-T技術在白血病和淋巴瘤治療中成功的鼓舞，研究人員嘗試將靶向CD19的CAR-T用于MM治療，但是效果并不理想，這可能是由于CD19并非MM理想的治療靶點，對此研究人員將目光聚焦于新型MM靶點——B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)。BCMA即CD269，是腫瘤壞死因子超家族的成員(tumor necrosis factor receptor superfamilymember17，TNFRS17)，由185個氨基酸殘基組成，屬于III型跨膜蛋白，研究表明BCMA特異性表達于漿細胞，在其他正常體細胞中鮮有表達，這提示其可以作為MM的理想靶點。全球首個靶向BCMA的CAR-T臨床試驗由美國國家癌癥研究所提出，其總體反應率為81％，完全緩解率為13％；隨后藍鳥公司開發出Bb2121，其是由慢病毒載體構建的鼠源二代靶向BCMA的CAR-T細胞，在臨床試驗中總體反應率85％，完全緩解率45％；我國的南京傳奇公司開發了LCAR-B38M，是一種利用慢病毒載體構建的靶向BCMA雙表位的鼠源二代CAR-T，在臨床試驗中總體有效率為88％，完全緩解達68％。