[發(fā)明專利]一種1,2,5-噁二唑衍生物的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011479509.0 | 申請日： | 2020-12-15 |
| 公開（公告）號： | CN112979576A | 公開（公告）日： | 2021-06-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 白文欽;鄭藝 | 申請（專利權(quán)）人： | 魯南制藥集團股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D271/08 | 分類號： | C07D271/08 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 276006 *** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 噁二唑 衍生物 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種1,2,5?噁二唑衍生物的制備方法，具體以化合物Ⅰ為原料，在堿性條件下與化合物Ⅱ反應(yīng)得化合物Ⅲ，Ⅲ在酸性條件下脫保護生成目標(biāo)化合物。本發(fā)明公開的制備方法能夠有效避免目標(biāo)產(chǎn)物中1,2,5?噁二唑的開環(huán)或/和新1,2,4?噁二唑的生成；具有用時短，效率高，操作簡單、條件溫和、收率高、成本低廉等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種噁二唑衍生物的制備方法。
背景技術(shù)
吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)是一種含鐵血紅素單體蛋白酶，主要由胎盤滋養(yǎng)層細胞和外周血單核/巨噬細胞分泌，廣泛分布于人和其他哺乳動物除肝臟以外的組織中，如肺、小腸和大腸，直腸，脾腎，胃和腦等，是肝臟以外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途徑進行分解代謝的限速酶[HayaishiO.et al,Proceedings of the tenth FEBS meeting,1975,131-144]。一方面，IDO將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成局部L-色氨酸缺乏，從而抑制T細胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。研究已證實IDO在多種實體腫瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤組織中的表達明顯增強[Nat Med，2003，9(10)：1269-1274]。另一方面，犬尿氨酸途徑能夠?qū)е屡d奮毒素喹啉酸的增多，誘導(dǎo)T細胞凋亡，還會導(dǎo)致阿茲海默等神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多種嚴重的人類疾病[Guillemina G.J.et al,Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395-404]。IDO抑制劑可以用于治療癌癥、阿爾茨海默病、心境障礙等具有IDO介導(dǎo)的色氨酸代謝途徑的病理學(xué)特征的疾病[1,CN103070868；2,Dan Yu et al,Journal of Alzheimer’s Disease,2015,291-302]，作為重要的藥物受到日益廣泛的關(guān)注。
其中，如式IV，為IDO抑制劑的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)有技術(shù)中對其制備方法報道較少。通常采用與N-(叔丁氧羰基)乙醇胺反應(yīng)然后脫保護，最后進行開環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)中間體。該方法步驟較多，總的產(chǎn)率低，副產(chǎn)物高，有些副產(chǎn)物，如帶1,2,4-噁二唑的副產(chǎn)物在后續(xù)反應(yīng)中很難除去。
發(fā)明內(nèi)容：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種1,2,5-噁二唑衍生物的制備方法。所述1,2,5-噁二唑衍生物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
所述制備方法具體包含如下步驟：
(1)I與II在堿性條件下，加熱反應(yīng)生成III：
其中，步驟(1)中所用的堿選自NaOH、KOH、LiOH、C2H5ONa、二異丙基氨基鋰、六甲磷酰三胺、Na2CO3、K2CO3、N,N-異丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、乙醇胺以及叔丁基、異丙基、異丁基與鈉或鉀形成的堿中的一種或幾種；優(yōu)選tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa、C2H5ONa、二異丙基氨基鋰、六甲磷酰三胺中的一種或幾種；優(yōu)選tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa。
步驟(1)中所用的溶劑為DMF、THF、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇的一種或幾種；優(yōu)選乙醇、異丙醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇和THF中的兩種混合溶劑。優(yōu)選所用的溶劑為異丙醇、正丁醇或叔丁醇與THF混合溶劑。
步驟(1)中反應(yīng)溫度為30℃以上；優(yōu)選步驟(1)中反應(yīng)溫度為40℃～溶劑的回流溫度℃；進一步地，優(yōu)選溫度為60℃以上。
(2)III在酸性條件下，脫保護得到1,2,5-噁二唑衍生物，即IV。
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