[發(fā)明專利]一種基于深度學(xué)習(xí)的抗體庫(kù)構(gòu)建方法及裝置

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011477682.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112289369B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 華權(quán)高;舒芹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢華美生物工程有限公司
• 主分類號(hào): G16B15/00
• 分類號(hào): G16B15/00;G16B30/00;G16B50/00;G06N3/04;G06F30/25
• 代理公司: 武漢藍(lán)寶石專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42242
• 代理人: 劉璐

本發(fā)明涉及一種基于深度學(xué)習(xí)的抗體庫(kù)構(gòu)建方法及裝置，其方法包括：獲取抗原表位與抗原識(shí)別區(qū)及其編碼基因的對(duì)應(yīng)關(guān)系，構(gòu)建匹配抗原表位和抗體識(shí)別區(qū)及編碼基因的第一數(shù)據(jù)庫(kù)；利用訓(xùn)練好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)所述抗原表位進(jìn)行處理，以得到待預(yù)測(cè)抗體的編碼基因序列集合X；根據(jù)分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)和已有基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)Y篩選出編碼基因序列集合X中對(duì)抗原具有不同活性、穩(wěn)定性、特異性的抗體序列，以建立次級(jí)抗體庫(kù)。本發(fā)明通過(guò)時(shí)序卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)候選抗體基因進(jìn)行預(yù)測(cè)，減少了模型的層數(shù)和計(jì)算量，提高了模型并行處理的能力；通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)對(duì)抗體基因進(jìn)行進(jìn)一步篩選，提高了模型的可解釋性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物信息和深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域，尤其涉及一種基于深度學(xué)習(xí)的抗體庫(kù)構(gòu)建方法及裝置。

背景技術(shù)

抗原表位，又稱抗原決定簇或抗原決定基(antigenic determinant，AD)指抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)。抗原通過(guò)抗原表位與相應(yīng)的淋巴細(xì)胞表面的抗原受體結(jié)合，從而激活淋巴細(xì)胞，引起免疫應(yīng)答;抗原也借表位與相應(yīng)抗體或致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合而發(fā)揮免疫效應(yīng)。

通過(guò)DNA重組技術(shù)克隆全套抗體可變區(qū)基因，并在原核系統(tǒng)表達(dá)有功能的抗體分子片段，這種全套抗體基因表達(dá)文庫(kù)成為抗體庫(kù)。

噬菌體是一種自然界中普遍存在的DNA單鏈病毒，長(zhǎng)約7000bp。噬菌體基因組編碼十一種蛋白，噬菌體展示技術(shù)選擇P蛋白第一結(jié)構(gòu)域和信號(hào)序列將外源的蛋白編碼序列插入，經(jīng)噬菌體的包裝加工，在病毒顆粒表面表達(dá)外源蛋白。基于噬菌體M13的噬菌體展示文庫(kù)可以利用噬菌粒或噬菌體載體系統(tǒng)編碼抗體-外殼蛋白融合體，在pIII次要外殼蛋白上呈現(xiàn)出多種抗體片段。噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)是一種制備新型抗體的技術(shù)，發(fā)展自噬菌體展示技術(shù)。

Parmley等在1988年第一次闡述了噬菌體表面表達(dá)技術(shù)，抗體分子是第一個(gè)具備天然蛋白質(zhì)功能且能夠表達(dá)在噬菌體表面的蛋白質(zhì)分子。由于噬菌體載體系統(tǒng)的發(fā)展完善，噬菌體抗體技術(shù)的研究與應(yīng)用不斷擴(kuò)展，受到了廣泛關(guān)注。隨機(jī)在CDR區(qū)引入核苷酸序列，能夠人工合成更加多樣性的噬菌體抗體庫(kù)；為了獲得具有高親和力的特異性抗體，在獲得陽(yáng)性克隆后，可以對(duì)特異性抗體基因的CDR區(qū)進(jìn)行基因突變篩選。噬菌體展示技術(shù)的出現(xiàn)以及噬菌體抗體表達(dá)篩選系統(tǒng)的不斷改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了無(wú)需抗原免疫就可直接獲得多種特異性抗體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為減少傳統(tǒng)抗體庫(kù)構(gòu)建過(guò)程中的繁瑣的篩選、反復(fù)吸附、洗脫、擴(kuò)增的問(wèn)題，在本發(fā)明的第一方面提供了基于深度學(xué)習(xí)的抗體庫(kù)構(gòu)建方法，包括：獲取抗原表位與抗原識(shí)別區(qū)及其編碼基因的對(duì)應(yīng)關(guān)系，構(gòu)建匹配抗原表位和抗原識(shí)別區(qū)及編碼基因的第一數(shù)據(jù)庫(kù)；利用訓(xùn)練好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)所述抗原表位進(jìn)行處理，以得到待預(yù)測(cè)抗體的編碼基因序列集合X；根據(jù)分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)和已有基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)Y篩選出編碼基因序列集合X中對(duì)抗原具有不同活性、穩(wěn)定性、特異性的抗體序列，以建立次級(jí)抗體庫(kù)。

在本發(fā)明的一個(gè)可能的實(shí)施方式中，所述訓(xùn)練好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型通過(guò)如下方法進(jìn)行訓(xùn)練：將所述第一數(shù)據(jù)庫(kù)依次按照抗原分類、抗原表位中的氨基酸殘基的同源性、抗原識(shí)別區(qū)位置進(jìn)行聚類、特征提取，得到用于預(yù)測(cè)抗體基因的多維向量；將所述多維向量作為時(shí)序卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，直至誤差低于閾值且趨于穩(wěn)定時(shí)停止訓(xùn)練，得到所述訓(xùn)練好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

進(jìn)一步的，所述時(shí)序卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括至少兩個(gè)卷積隱藏層，至少一個(gè)卷積隱藏層的輸出由設(shè)定個(gè)數(shù)的最新的標(biāo)簽數(shù)據(jù)確定，至少一個(gè)殘差模塊，以及一個(gè)卷積隱藏層的輸出由全部標(biāo)簽數(shù)據(jù)確定。

更進(jìn)一步的，所述殘差模塊利用Zero-padding方法保證輸入和輸出數(shù)據(jù)的維度一致。