[發明專利]動物雙歧桿菌在提高腫瘤免疫治療應答中的作用

有效

• 申請號: 202011476620.4
• 申請日: 2020-12-15
• 公開（公告）號: CN112618577B
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 譚驗;尹意銘;劉曉軍;張凌宇
• 申請（專利權）人: 深圳君拓生物科技有限公司
• 主分類號: A61K35/745
• 分類號: A61K35/745;A61K45/06;A61P35/00;G16B20/00;G16B30/10;G16B40/00
• 代理公司: 北京植德律師事務所 11780
• 代理人: 關巍;唐華東

本公開涉及一種益生菌組合物在制備用于腫瘤治療的藥物中的用途，所述益生菌包括動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium?animalis?subsp.Lactis)。所述藥物還包括一種或多種腫瘤治療藥物，例如免疫信號通路調節劑PD?1/PDL?1等，所述藥物用于腫瘤免疫治療。

技術領域

本公開涉及生物醫藥領域，更具體地，它涉及使用微生物來提高腫瘤免疫治療應答。

背景技術

癌癥是一種死亡率極高的惡性疾病，治療難度高，死亡率高，會給患者及其家庭帶來沉重的負擔。近年來，全球癌癥患者激增，最新數據表明：2017年，全球新發癌癥病例2450萬，癌癥死亡病例960萬。全球發病率排在前10位的癌癥分別為：非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma?skin?cancer，NMSC)、TBL(tracheal，bronchus?and?lung)癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。全球死亡率排在前10位的癌癥分別為：TBL癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌、宮頸癌和非霍奇金淋巴瘤。

結直腸癌(Colorectal?cancer，CRC)，又稱為大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、結腸直腸癌、或腸癌，為源自結腸或直腸(為大腸的一部分)的癌癥。因為細胞不正常的生長，可能侵犯或轉移至身體其他部分，結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。根據世界衛生組織(WHO)報道，結直腸癌是男性第三位和女性第二位常見的惡性腫瘤。據最新數據報道：目前CRC在全球發病率排4位，死亡率排2位。

PD-1(programmed?death?1，程序性死亡受體1)是由T細胞表達的一類免疫檢查點(immune?checkpoint)分子，為CD28超家族成員。PD-1是一類重要的免疫抑制分子，其作為“關閉的開關”發揮功能，抑制T細胞攻擊體內的其它細胞。當T細胞表面的PD-1與體內正常細胞上表達的PD-1配體PD-L1(programmed?death?ligand-1，程序性死亡配體1)時，T細胞的細胞殺傷效果受到抑制。腫瘤細胞利用這一機制逃避T細胞的免疫攻擊，其表達大量PD-L1，以與T細胞表面的PD-1結合，抑制其細胞殺傷效果。針對PD-1或PD-L1免疫檢查點的抑制劑，例如單克隆抗體藥物能夠阻斷PD-1與PD-L1結合，抑制其下游信號傳導，從而增強T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用。

然而，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在癌癥治療方面也存在諸多問題，其中以響應率低最為突出。研究表明，靶向PD-1/PD-L1的藥物治療的患者響應率通常不超過40％，而采用CTLA-4單抗藥物-ipilimumab治療的患者其響應率僅約為15％，并且其中一部分患者僅為局部應答。此外，此類治療還存在以下問題：起效慢，其中位起效時間為12周，可能會耽誤患者的救治時間；部分患者治療效果較差；在患者體內引起副作用，諸如結腸炎、腹瀉、皮炎、肝炎、內分泌疾病等免疫相關不良反應(Immune-related?adverseevents,irAEs)，可能導致治療提前終止；以及價格昂貴，令普通患者難以承擔。

動物雙歧桿菌乳亞種(Bifidobacterium?animalis?subsp.Lactis)為革蘭氏染色陽性，不運動，不形成芽孢，不規則的桿狀厭氧菌，發酵多種糖類，但不發酵淀粉，最適生長溫度為39-42℃。

動物雙歧桿菌乳亞種NexStrain?02是從健康兒童糞便中分離得到，前期研究表明其具有緩解便秘和急慢性腹瀉的益生功能。該菌2020年07月27日保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心，保藏編號為：CGMCC?No.20455。

將動物雙歧桿菌乳亞種NexStrain?02連續傳代100代，提取A0、A50及A100代的DNA，進行全基因組測序及分析。結果顯示A0、A50及A100代的全基因組序列MUMi值為0，說明該菌序列保守性高。

發明內容