[發(fā)明專(zhuān)利]一種核苷磷酸酯及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011473091.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112279877B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁仁濤;鮑甫義;馬丁來(lái);馮力;佟有恩;李小波;周明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京頤媛生物醫(yī)學(xué)研究院有限公司;國(guó)擎生物醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H1/00;C07H19/207;C07H19/10
• 代理公司: 南京蘇科專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 徐振興;姚姣陽(yáng)

1.一種核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于，將磷酸二酯鋰鹽、核苷與縮合劑混合于溶劑中，室溫下攪拌，反應(yīng)結(jié)束后加檸檬酸溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥得粗產(chǎn)物，柱層析分離得產(chǎn)物；

該方法具體如下：磷酸二酯鋰鹽與含保護(hù)基的核苷溶于四氫呋喃中，0-30℃下依次加入3-硝基-1,2,4-三氮唑、二異丙基乙胺與雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；室溫下攪拌1-12h，反應(yīng)液加二氯甲烷稀釋?zhuān)?N的檸檬酸洗滌，有機(jī)相加水洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌；有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述磷酸二酯鋰鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中R₁和R₂可以相同或不同，R₁和R₂分別選自烴氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基中的一種；

所述核苷為D構(gòu)型核苷，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中NB可以是自然界存在的堿基及其衍生物，R₁，R₂可以相同或不同，R₁和R₂分別選自烴氧基、酰氧基、酰胺基或者其他用于保護(hù)二醇的保護(hù)基中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于：四氫呋喃可以使用乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種替換，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟膦酸酯、N,N-碳酰二咪唑中的一種替換。