[發明專利]一種異噁唑并嘧啶類雜環化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202011472037.6
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN112592354B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 俞智勇;劉世峰;時永強
• 申請（專利權）人: 廈門寶太生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P31/12;A61P37/06;A61P25/00;A61P25/28;A61P35/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

本發明提供了一種異噁唑并嘧啶類化合物的制備方法。本發明的方法所制備得到的化合物，對于A2A和/或A2B具有抑制作用，例如可以用于預防或治療與A2A和/或A2B活性或表達量相關的疾病。

本申請是分案申請，其母案的中國申請號是202010724057.1，母案申請日是 2020年07月24日。

本發明要求中國專利申請CN 201910696954.3的優先權，該優先權文件的說 明書和權利要求所記載的內容全文引入本發明的說明書并被作為本發明說明書 原始記載的一部分。申請人進一步聲明，申請人擁有基于該優先權文件修改本發 明的說明書和權利要求書的權利。

技術領域

本發明提供了一類新型雜環化合物，其制備方法及其作為腺苷受體(特別 是A2A和/或A2B受體)拮抗劑的應用。

背景技術

檢查點抑制劑在免疫治療領域取得一些突破性進展，大量的臨床研究表明， PD-1/PDL-1抗體對多種腫瘤(小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、腎癌等)具有 一定的臨床效果，但單藥應答率普遍偏低，一般在20-40％。實體腫瘤不僅包括 腫瘤細胞成分，還包括腫瘤組織當中存在的相當多的其他非腫瘤細胞成分，這些 細胞成分構成了所謂腫瘤微環境，在腫瘤的浸潤、增殖和轉移中發揮重要的作用。 研究表明PD-1/PDL-1抗體與其他免疫調節小分子(消除腫瘤微環境的免疫耐受) 聯合用藥是解決應答率低的一個有效手段之一。

正常情況下人體可以依賴完整的免疫機制來有效地控制腫瘤細胞，T淋巴細 胞、NK細胞和巨噬細胞都對腫瘤細胞有殺傷作用，但是當癌變細胞本身或上述 免疫細胞功能發生改變時，其可能逃脫機體免疫系統的清除，惡性增生形成腫瘤。 腺苷是一種體內用于限制炎癥和免疫應答的信號分子，在代謝障礙及細胞損傷時 會大幅升高。激活的腺苷受體參與機體的免疫調節，在許多不同類型的腫瘤微環 境中維持較高水平。腫瘤產生的腺苷能與入侵免疫細胞表面上的腺苷受體相互作 用，腺苷受體有四種亞型：A1、A2A、A2B和A3，都屬于G蛋白偶聯受體家族， 主要與Gs和Gα蛋白偶聯。每個受體對腺苷表現不同的親和力，A1R、A2AR和 A3R是高親和力受體，可以被較低濃度(250-700nM)的腺苷激活；而A2BR 是低親和力受體，需要較高的腺苷濃度(25μM)激活。腺苷受體也可以根據其 引起下游信號小分子cAMP來分類，當A2A和A2B受體激活，受體構象變化導 致釋放激活Gs蛋白，活化腺苷環化酶，加速ATP轉化為cAMP。增加的cAMP 濃度，通常伴隨著強烈的免疫抑制，而激活A1和A3受體會抑制cAMP的產生， 因而激活A1和A3受體一般會認為激活免疫。

腺苷A2A受體主要表達于大腦的紋狀體、脾臟、胸腺、淋巴細胞和血小板， 在心臟、肺和血管中也發現一定的表達，常表達于免疫系統中的一些細胞，如T 細胞、NK細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。A2A受體拮抗劑早期主要用于神經系 統疾病的治療，例如帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、注意力缺陷相關疾病 和精神病等。近期研究發現發現，A2A受體拮抗劑能提高樹突細胞抗原呈遞、T 細胞以及自然殺傷細胞的活化和殺傷能力，抑制調節性T細胞(T-regs)、MDSC 和TAM，消除腫瘤免疫耐受，促進抗腫瘤免疫應答的發生，進而導致腫瘤的消 退，因而A2A受體拮抗劑有可能成為治療腫瘤的有效方法之一。A2A受體拮抗 劑既可以單獨用藥，又可以與其他抗腫瘤藥物聯合使用，特別是與免疫檢查點抑 制劑聯合用藥是目前的臨床研究熱點。

腺苷A2B受體表達于多種組織，脈管系統、腦、小腸以及腫瘤等，在不同 的細胞中也表達，包括免疫系統中的肥大細胞、樹突細胞、中性白細胞、巨噬細 胞和淋巴細胞等以及內皮細胞、神經細胞和膠質細胞。A2B受體的廣泛表達使之 成為多種疾病研究的靶點，包括心血管疾病、肺部疾病、糖尿病以及癌癥等。研 究表明，A2B拮抗劑可以阻止腫瘤(膀胱癌、乳腺癌)的生長，三陰乳腺癌腫瘤 病人的A2B高表達也可以導致治療生存率降低。