[發明專利]一種氮氧化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011468563.5
• 申請日: 2020-12-15
• 公開（公告）號: CN112225695B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 張瓊;王中利;彭建彪;郭海兵
• 申請（專利權）人: 上海濟煜醫藥科技有限公司;江西濟民可信集團有限公司
• 主分類號: C07D213/89
• 分類號: C07D213/89;C07D405/12;C07D237/20;A61P29/00;A61P9/06;A61P25/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;何敏清

本發明公開了一種氮氧化合物及其制備方法和用途。具體地，本發明公開了一種如式（Ⅰ）所示的氮氧化合物或其藥效上可接受的鹽，該氮氧化合物具有較佳的NaV1.8阻滯活性；

技術領域

本發明涉及一種氮氧化合物及其制備方法和用途。

背景技術

疼痛是臨床上最常見的癥狀之一，是繼呼吸、脈搏、血壓和體溫之后的第五生命體征，嚴重影響患者的生活質量。據統計，2018年全球鎮痛藥市場約為360億美元，預計2023年將達到560億美元。其中急性中重度主要依賴于阿片類藥物，占鎮痛藥市場份額的三分之二左右，未來將以2.5%的年復合增長率穩定增長。而以神經病理性疼痛（neuropathic pain）和關節炎疼痛為主的慢性疼痛患者數量逐年增加，預計市場將呈現18%左右的年復合增長率，是驅動未來十年全球疼痛市場持續增長的主要推動力。

神經病理性疼痛是由于外周軀體感覺神經系統的損傷或疾病導致的一種慢性疼痛，其癥狀包括自發性疼痛以及對正常無害刺激產生的痛覺超敏。誘發神經病理性疼痛的常見病因包括：糖尿病、帶狀皰疹、脊髓損傷、腦卒中、多發性硬化、癌癥、HIV感染、腰或頸神經根性神經病變和創傷或術后神經損害等等。骨關節炎又稱退化性關節炎，是由多種因素引起的骨關節軟骨退化，能導致關節骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，臨床表現主要是關節疼痛和關節僵硬。長期疼痛不但影響患者睡眠、工作和生活能力，還會增加抑郁或焦慮等感情障礙的發病率，因此給患者家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。

根據國際疼痛學會神經病理性疼痛特別小組（NeuPSIG）發布的數據，神經病理性疼痛患病率約3.3%-8.2%。據此推算，僅我國國內就有至少5千萬以上患者。2017年，美國、日本和歐盟五大市場（法國、德國、意大利、西班牙和英國）共有3050萬例神經病理性疼痛患者，并呈逐年上升趨勢。神經病理性疼痛是最難治療的疾病之一，目前大多數治療方案仍不能達到令人滿意的效果。有報道指出，能通過藥物治療而及時止痛的門診患者僅有14.9%，即約85％的疼痛病人并沒有得到及時有效的藥物治療，因而一些病人不得不尋求手術介入性治療。目前臨床上用于神經病理性疼痛治療的一線藥物主要是鈣離子通道調節劑（如普瑞巴林、加巴噴丁）、三環類抗抑郁藥和5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥（如度洛西汀、文拉法辛等抗驚厥、抗抑郁的藥物）。這些藥療效有限并伴隨有各種不良反應。度洛西汀是神經病理性疼痛治療的一線用藥之一，主要副作用包括胃腸道反應、惡心、嗜睡、口干、多汗和頭暈等，由此導致的停藥率到達15%-20%。抗癲癇藥物加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經病理性疼痛的主要藥物，會引起頭暈、嗜睡、周圍性水腫、體重增加、虛弱、頭痛和口干等諸多不良反應。近年來還發現普瑞巴林會導致極少部分患者出現藥物使用相關的自殺觀念和自傷行為。

骨關節炎患者數量龐大，預計目前全世界骨關節炎患者超過4億，中國患者人數已過億。骨關節炎疼痛目前也沒有有效的治療方法。臨床上有物理療法和藥物療法和手術治療。物理療法包括熱療，水療，超聲和按摩等，另外輔助用具減少關節壓力緩解疼痛，但效果均有限，大部分依然需要依賴藥物進行治療。這些藥物均存在不同程度的副作用。非甾體類抗炎藥只適用于輕中度疼痛，而且有胃腸道副作用和心腦血管方面的風險。阿片類鎮痛藥用于重度疼痛，但有明顯的惡心嘔吐、便秘和藥物依賴等副作用，不適合長期服用。因此，研發靶向新靶點新機制以及安全有效的鎮痛藥物，滿足未被滿足的臨床需求，具有重要的經濟意義和社會意義。

近年來的研究成果逐步揭示了鈉離子通道亞型1.8（NaV1.8）在痛覺的發生和傳遞方面起重要作用。NaV1.8是一種電壓門控鈉離子通道，主要表達在包括感覺神經元在內的傳入神經元上，通過控制鈉離子進出細胞，在維持傷害性感覺神經元的興奮性、動作電位的發放和持續以及痛覺敏感性的調節等方面，發揮著重要作用。NaV1.8激活性突變病人出現小纖維神經病變（主要負責痛覺傳遞的Aδ纖維和無髓纖維C型纖維受損）導致的陣發性疼痛。慢性炎癥和糖尿病等疾病會引起NaV1.8表達增加或性質改變從而敏化傷害感受神經元，引起多種疼痛。而NaV1.8基因敲除小鼠對痛覺不敏感。