[發(fā)明專利]博瑞西多福韋乳膏劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011464864.0
• 申請日: 2020-12-12
• 公開（公告）號: CN112587474B
• 公開（公告）日: 2022-12-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫力;王雪;王俊
• 申請（專利權(quán)）人: 北京艾哌克思醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/675;A61K47/12;A61P31/20
• 代理公司: 北京潤捷智誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11831
• 代理人: 安利霞

本發(fā)明提供了一種用于局部和/或經(jīng)皮給藥的博瑞西多福韋制劑，該制劑包括：(a)治療上有效劑量的博瑞西多福韋和(b)藥學(xué)上適用的所述博瑞西多福韋的載體，按重量百分比計(jì)，所述載體包括制劑中含量為3?45％的異硬脂酸，至少含1％劑量的滲透劑，該滲透劑在24小時內(nèi)提供的滲透作用。本發(fā)明解決藥物動態(tài)向皮下滲透，不斷吸收，從而持續(xù)釋放乳膏中的藥物，達(dá)到持續(xù)吸收滲透，選擇和適合博瑞西多福韋特點(diǎn)處方特點(diǎn)載體，制備出安全、有效、穩(wěn)定、可控的博瑞西多福韋乳膏劑，用于局部、皮膚、粘膜及系統(tǒng)病毒感染的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地涉及博瑞西多福韋的乳膏劑組成和制備方法及其在臨床中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

博瑞西多福韋(Brincidofovir，CMX001)具有抗雙鏈DNA(dsDNA)病毒活性的廣譜抗病毒藥物，口服有效，為西多福韋磷酯化的前藥。西多福韋(CDV)臨床上發(fā)現(xiàn)在高達(dá)50％的患者中導(dǎo)致顯著的劑量限制性腎毒性以及骨髓毒性。針對CDV的毒性，Chimerix公司對CDV進(jìn)行了優(yōu)化，通過將磷酸基團(tuán)酯化得到前藥Brincidofovir(BCV)，BCV改變了體內(nèi)藥物分布，減少藥物在腎臟的集聚，從而減少藥物對腎臟的毒性。該藥物可以在細(xì)胞內(nèi)降解釋放有效活性成分CDV。CDV在細(xì)胞胸苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性抗病毒劑CDV-二磷酸(CDV-PP)。CDV-PP抑制DNA聚合酶，競爭性地抑制脫氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯整合人病毒的DNA，并摻入病毒的DNA，使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒復(fù)制。與CDV相比，BCV對病毒具有更強(qiáng)的體內(nèi)外活性，并且在DNA毒感染的動物模型中能夠顯著減少病毒復(fù)制和顯著降低病毒相關(guān)的死亡率。

目前，該藥物正在進(jìn)行DNA病毒(包括巨細(xì)胞病毒、腺病毒、單純皰疹病毒、痘苗病毒、天花或猴痘病毒)感染重癥疾病和條件感染患者治療及無癥狀腺病毒血癥造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防性治療的II/III期臨床試驗(yàn)，并已被FDA批準(zhǔn)通過緊急研究新藥機(jī)制用于雙鏈DNA病毒感染嚴(yán)重患者的治療。較為常見的不良事件為胃腸道癥狀、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高以及急性移植物抗宿主病。沒有發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的腎毒性或骨髓抑制事件。已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

發(fā)明內(nèi)容

為有效治療由病毒感染所致的局部/皮膚或粘膜疾病，避免口服給藥的系統(tǒng)毒性，本發(fā)明探索針對皮膚或粘膜病毒感染(如HPV、HSV等病毒感染)的治療選用局部釋藥系統(tǒng)，進(jìn)行了乳膏劑的研究。

本發(fā)明目的在于對博瑞西多福韋的乳膏劑進(jìn)行研究，研究局部釋藥系統(tǒng)，進(jìn)行處方篩選及制備工藝優(yōu)化制備出安全、有效、穩(wěn)定、可控的博瑞西多福韋乳膏劑。

本發(fā)明提供一種用于局部和/皮膚或或粘膜給藥的博瑞西多福韋制劑，該制劑包括：

(a)治療上有效劑量的博瑞西多福韋和

(b)藥學(xué)上適用的所述博瑞西多福韋的載體，按重量百分比計(jì)，所述載體包括制劑中含量為3-45％的異硬脂酸，至少含1％劑量的滲透劑，該滲透劑在24小時內(nèi)提供的滲透作用。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，按重量百分比計(jì)，所述博瑞西多福韋的制劑含量約為0.2-9％。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的制劑，為乳膏劑，該乳膏劑包括油相與水相混合制成，按重量比分比計(jì)，所述油相包括：

(a)博瑞西多福韋；

(b)異硬脂酸；

(c)一種或多種制劑含量為5-30％的軟化劑；

(d)一種或多種乳化劑，所述乳化劑為制劑含量約為2-14％的非離子表面活性劑或三價的陽離子乳化劑。

(e)一種或多種皮膚滲透劑，所述滲透劑其制劑含量為1-10％。

所述水相包括制劑含量為45-85％的水。

在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的制劑中，按重量比分比計(jì)，異硬脂酸在制劑中的含量為5-25％。