[發(fā)明專利]甲氧芐啶的醫(yī)藥新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011463916.2
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112336725A
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發(fā)明（設計）人: 吳照球;傅蓉;任博雪;李陽
• 申請（專利權）人: 吳照球
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及甲氧芐啶的醫(yī)藥新用途，具體涉及甲氧芐啶在制備治療腫瘤藥物中的應用，特別是在制備治療Snail蛋白高表達的肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌等腫瘤的藥物中的應用。

技術領域

本發(fā)明涉及甲氧芐啶(Trimethoprim)抑制腫瘤增殖、轉移的用途，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病之一,根據(jù)最新統(tǒng)計，2018年全球新增腫瘤患者為2000萬，死于癌癥的患者高達1000萬。大約90％的惡性腫瘤死亡病例是由原發(fā)腫瘤的轉移導致，只有有效控制腫瘤早期轉移的發(fā)生和發(fā)展才能從根本上降低腫瘤的死亡率。目前，臨床上對腫瘤的治療大部分集中在手術治療及后期的放化療，但效果并不理想，且毒副作用較大，給晚期癌癥病人帶來極大的痛苦。

鋅指轉錄因子Snail作為Snail家族的核心成員，不但在生理過程中如胚胎發(fā)育扮演著重要的角色，而且在腫瘤增殖、轉移過程中也發(fā)揮重要的作用。Snail在多種惡性腫瘤組織，如肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌中高表達，與惡性腫瘤的不良預后、局部侵襲、復發(fā)及轉移等密切相關。Snail蛋白會促使腫瘤細胞之間的緊密聯(lián)系減少，運動性增強，從而使腫瘤細胞具備向遠處侵襲轉移的能力。同時Snail蛋白高表達可以促進腫瘤細胞的增殖、抑制腫瘤細胞凋亡，進而導致腫瘤發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)Snail蛋白高表達與多種致癌信號相關，如轉化生長因子β(TGFβ)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF2)和Notch等，是眾多致癌相關信號通路共同的下游節(jié)點，影響包括血管生成，細胞增殖，侵襲和轉移，腫瘤代謝等多種途徑。因此，靶向Snail蛋白進行抗腫瘤藥物研發(fā)為臨床腫瘤治療提供新藥物。

臨床上甲氧芐啶是細菌二氫葉酸還原酶抑制劑，臨床上治療革蘭氏陽性菌引起的感染，如急性單純性尿路感染、細菌性前列腺炎、肺炎鏈球菌所致的肺炎。同時對革蘭氏陰性菌引起的感染也有一定的治療作用，如腸炎、肺炎、痢疾、傷寒、百日咳。目前，甲氧芐啶在臨床治療過程中不良反應較小，至今還沒有發(fā)現(xiàn)將其應用于抗腫瘤的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過腫瘤細胞模型和小鼠腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶抑制腫瘤細胞中Snail蛋白表達的新機制，從而抑制腫瘤細胞增殖、轉移的能力。

本發(fā)明提供甲氧芐啶在制備治療Snail蛋白高表達的腫瘤疾病的藥物中的應用。

所述甲氧芐啶的化學結構式如下：

進一步的，所述甲氧芐啶能夠抑制Snail蛋白高表達腫瘤的增殖和侵襲，所述腫瘤疾病包括肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、胰腺癌。

另一方面，一種藥物組合物，其中含有治療有效劑量的甲氧芐啶，所述的藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。

另一方面，一種藥物制劑，其中含有抗腫瘤治療有效劑量的甲氧芐啶及藥學上可接受的載體、佐劑或媒劑，所述的藥物制劑在制備治療Snail蛋白高表達腫瘤疾病的藥物中的應用。

本發(fā)明中，在給予哺乳動物上述化合物及其藥學上可接受的鹽，片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸或口服液體制劑以及這些化合物的溶劑化物(這里統(tǒng)稱為“治療藥物”)時，可以單獨使用，或者最好是按照規(guī)范的制藥方法將其與適于藥用的載體或稀釋劑配合后使用。給藥方式可以經(jīng)各種途徑，包括口服、非胃腸道給藥或局部給藥。這里所指的非胃腸道給藥包括但并不限于靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮給藥。

本發(fā)明經(jīng)過實驗證明：甲氧芐啶能夠顯著降低腫瘤細胞中Snail蛋白的表達。

實驗過程中，所述甲氧芐啶的藥物用量為：細胞0.4-1mM，動物100-200mg/kg。

細胞實驗結果顯示：甲氧芐啶能夠顯著降低多種腫瘤細胞中Snail蛋白表達的水平。并且，甲氧芐啶劑量依賴性地抑制多種腫瘤細胞的增殖和轉移能力。