[發(fā)明專利]制備用于降低TRPV4與NOX2耦聯(lián)度的藥物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011460092.3
• 申請(qǐng)日: 2020-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN112336723B
• 公開（公告）日: 2023-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬鑫;唐春雷;高夢(mèng)茹;韓婧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/496
• 分類號(hào): A61K31/496;A61P39/06;A61P9/10;A61P7/02;A61P39/00;A61P25/28;A61P43/00;A61K38/08;A61K31/255
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明公開了制備用于降低TRPV4與NOX2耦聯(lián)度的藥物的方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明將恩曲替尼、L755507、藤黃酸、M12化合物作為活性成分，應(yīng)用在制備用于降低TRPV4與NOX2耦聯(lián)度、抗氧化應(yīng)激和血管通透性的藥物中，實(shí)現(xiàn)對(duì)肥胖患者中TRPV4與NOX2過度偶聯(lián)情況的耦聯(lián)度降低，使得過度偶聯(lián)的兩個(gè)蛋白解耦聯(lián)，使其恢復(fù)正常狀態(tài)，使得使肥胖患者氧化應(yīng)激及血管通透性恢復(fù)正常水平。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及制備用于降低TRPV4與NOX2耦聯(lián)度的藥物的方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

活性氧(ROS)是分子氧在還原過程中衍生的一系列中間產(chǎn)物，主要包括超氧陰離子(·O2-)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(·OH)、次氯酸(HOCl)等(Antioxid?Redox?Signal,2015,23,514-32)。其中，自由基是指任何帶有不成對(duì)電子的物質(zhì)，容易和健康的分子發(fā)生反應(yīng)，它們可以在細(xì)胞內(nèi)以不同的機(jī)制產(chǎn)生，可以在氧氣存在的情況下無限增殖，一旦這些自由基達(dá)到高濃度，會(huì)引起組織或者器官的氧化損傷(Biomed?Res?Int,2014,831-841)。在線粒體呼吸鏈中，自由基作為NADPH氧化酶家族或者雙氧化酶(DUOX)家族的副產(chǎn)物而產(chǎn)生。其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞ROS的主要來源是還原性煙酰胺嘌呤二核苷酸氧化酶(NOX)，其他酶類(環(huán)氧酶，細(xì)胞色素P450，線粒體電子傳遞鏈)可作為副產(chǎn)物產(chǎn)生ROS，功能異常的一氧化氮合酶和黃嘌呤脫氫酶也可產(chǎn)生ROS(Trends?Endocrinol?Metab,2014,25,452-463)。在生理?xiàng)l件下，機(jī)體ROS的產(chǎn)生和消除處于一種動(dòng)態(tài)平衡過程中，它參與機(jī)體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是機(jī)體生理功能的基礎(chǔ)，通過直接反應(yīng)調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、修飾蛋白結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄因子和基因，并調(diào)節(jié)它們的功能(Circ?J,2015,79,1145-1155)(Free?Radic?Biol?Med,2014,76,208-226)。同時(shí)，ROS參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡信號(hào)和酶活性的調(diào)控，通過刺激炎性因子的產(chǎn)生而參與炎癥反應(yīng)，清除病原微生物和外源物質(zhì)，ROS還可以作為第二信使維持內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化，并介導(dǎo)壓力和生長(zhǎng)相關(guān)濃度反應(yīng)，包括血管生成(Free?Radic?Biol?Med,2014,69,278-88)(Postepy?Biochem,2009,55,145-152)。但在病理?xiàng)l件下，例如，當(dāng)NOX蛋白家族過表達(dá)時(shí)，ROS穩(wěn)態(tài)失衡，ROS在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)過量積累，高濃度的ROS會(huì)使脂質(zhì)發(fā)生過氧化，從而降低生物膜的流動(dòng)性，增加細(xì)胞膜的通透性(Arch?Intern?Med,2003,163,525-541)，使粘附分子表達(dá)異常,最終成為導(dǎo)致心血管疾病的早期病理事件。此外還有相關(guān)研究報(bào)道，在高脂飼料喂食誘導(dǎo)的肥胖模型，可觀察到NADPH氧化酶依賴性超氧陰離子形成增加(JCereb?Blood?Flow?Metab,2011,31,991-993)(Diabetes,2002,51,522-527)，使ROS過量產(chǎn)生，在介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙中起關(guān)鍵作用(Antioxid?Redox?Signal,2010,13,757-768)(Br?JPharmacol,2011,164,598-606)。