[發明專利]免疫刺激組合物及其用途

在審

• 申請號: 202011456366.1
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112972670A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 葛君;李建強;孫嬌嬌;周童;任蘇林;顧月;黃紅穎;王世偉;黃精俸
• 申請（專利權）人: 遠大賽威信生命科學（南京）有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00;A61P31/00;A61P33/00;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤

本發明提供了一種免疫刺激組合物，其包含皂苷和CpG寡聚脫氧核苷酸或者其由包含皂苷的佐劑和CpG寡聚脫氧核苷酸組成，其中，所述CpG寡聚脫氧核苷酸序列中具有兩個或兩個以上拷貝的5’?TTCGTT?3’基序或5’?TCGTCGTCG?3’基序。本發明提供了所述免疫刺激組合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域。具體地，本發明涉及一種免疫刺激組合物，所述免疫刺激組合物包含皂苷和CpG寡聚脫氧核苷酸，或者所述免疫刺激組合物由包含皂苷的佐劑和CpG寡聚脫氧核苷酸組成。其中，所述CpG寡聚脫氧核苷酸序列具有兩個或兩個以上拷貝的5’-TTCGTT-3’基序或5’-TCGTCGTCG-3’基序。本發明還涉及所述免疫刺激組合物的制藥用途。

背景技術

CpG寡聚脫氧核苷酸是近年來發現的一類新型免疫刺激劑，其化學本質為含有胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸的脫氧寡核苷酸，具有與天然CpG模式識別受體相似的免疫反應，能與細胞膜上的Toll樣受體結合，通過TLR9信號通路有效引發哺乳動物免疫反應。CpG引起的免疫反應以Th1型為主，可誘導Th2型免疫應答向Th1轉換，從而激發細胞免疫。通過激活T細胞、B細胞、NK細胞等免疫活性細胞，大量地產生多種細胞因子，從而增強機體的特異性和非特異性免疫效應，是連接天然免疫和獲得性免疫的重要紐帶。

皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷，屬植物來源佐劑。其中，皂樹皂苷(QS)是從皂樹中提取得到的皂苷，在QS系列中QS-21是目前報道最廣泛的一類佐劑，但QS-21可誘導細胞溶血，有一定系統毒副作用和局部的毒副作用。Alving等(ALVING CR,MATYAS G,BECK Z,et al.Revue Roumaine de Chimie,2016,61(8):631-635.)研究發現，以ALF脂質體結合MPLA和QS-21作為佐劑對抗HIVgp140蛋白可有效增加血清中抗體滴度。Ng等(NG H,FERNANDO G J P,DEPELSENAIRE A C I,et al.Scientific Reports,2016,6(1):228-230.)使用一種皮下傳遞技術-納米貼片，與QS-21構成佐劑復合物。結果表明，納米貼片與傳統肌內注射相比，可顯著減少抗原和QS-21的使用劑量以及誘導更高的IgG滴度(韓子怡，曾忠良，現代農業科技，2019(14):220-221.)。

現有技術(WO2001051083A3)曾報道關于包含皂苷與CpG寡聚脫氧核苷酸的免疫刺激組合物，其中CpG寡聚脫氧核苷酸涉及CpG1826和CpG7909。然而，由于CpG寡聚脫氧核苷酸具備結構多樣性，不同序列的CpG佐劑間的效果差異巨大。

因此，當前對免疫效果更強的佐劑以及藥物存在需求。

發明內容

針對現有技術的不足，發明人在進行了大量研究之后，出乎意料的發現了免疫效果更強的免疫刺激組合物，在所述組合物中，皂苷和CpG寡聚脫氧核苷酸之間表現出高效的協同作用，可以介導更強烈的免疫應答。將所述免疫刺激組合物應用于不同的抗原或抗原組合物中，均具有顯著性優勢。

因此，本發明的一個目的是提供一種免疫刺激組合物，所述組合物可用于制備多種藥物，以獲得高效的免疫刺激原性。

本發明的另一個目的是提供一種疫苗佐劑，所述疫苗佐劑能強烈地引發哺乳動物的免疫反應。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一方面，本發明提供了一種免疫刺激組合物，所述免疫刺激組合物包含皂苷和CpG寡聚脫氧核苷酸，或者由包含皂苷的佐劑和CpG寡聚脫氧核苷酸組成，其中所述CpG寡聚脫氧核苷酸序列具有兩個或兩個以上拷貝的5’-TTCGTT-3’基序或5’-TCGTCGTCG-3’基序。