[發(fā)明專利]一種馬來(lái)酸氟伏沙明組合物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011444019.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112494445A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范文峰;徐曉;鐘貞;覃開(kāi)芳;曹珺;王亞龍;劉陽(yáng);金鴿;藍(lán)美英;徐凱;鄭曉斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠
• 主分類號(hào): A61K9/28
• 分類號(hào): A61K9/28;A61K47/02;A61K47/18;A61K31/15;A61P25/24
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 謝曉華

本發(fā)明公開(kāi)了一種馬來(lái)酸氟伏沙明組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物包括馬來(lái)酸氟伏沙明、pH調(diào)節(jié)劑以及藥學(xué)上可接受的輔料，且不含酸性物質(zhì)；其中，pH調(diào)節(jié)劑在該組合物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5～50％。本發(fā)明的馬來(lái)酸氟伏沙明組合物穩(wěn)定性好、雜質(zhì)增長(zhǎng)率低。本發(fā)明的組合物是通過(guò)濕法制粒工藝制成的，能夠有效解決現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)過(guò)程中原料聚集、含量均勻度不符合規(guī)定的問(wèn)題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來(lái)酸氟伏沙明組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

馬來(lái)酸氟伏沙明為5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)，SSRI是目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗抑郁藥，其作用機(jī)制是選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙處的5-HT濃度，達(dá)到抗抑郁目的。馬來(lái)酸氟伏沙明于1994年在歐洲上市，1999年在日本上市，2001年在美國(guó)上市。目前中國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上只有馬來(lái)酸氟伏沙明普通片劑銷售，如雅培進(jìn)口的“蘭釋”和麗珠制藥生產(chǎn)的“瑞必樂(lè)”。

馬來(lái)酸氟伏沙明為氟伏沙明與馬來(lái)酸形成的共價(jià)鹽，在酸性環(huán)境下容易解離成氟伏沙明和馬來(lái)酸，氟伏沙明側(cè)鏈上的氨基在濕熱條件下與馬來(lái)酸的雙鍵易發(fā)生反應(yīng)生成加成產(chǎn)物；在酸性環(huán)境下馬來(lái)酸氟伏沙明易發(fā)生可逆反應(yīng)生成氟伏沙明酮、氟伏沙明肟和Z異構(gòu)體等雜質(zhì)。另外，由于馬來(lái)酸氟伏沙明原料為針狀或棒狀晶體，制備過(guò)程中容易聚集，難以混勻，因此在制備馬來(lái)酸氟伏沙明制劑過(guò)程中，需要考慮溫度、濕度、輔料等對(duì)其穩(wěn)定性的影響，而且需要考慮工藝對(duì)產(chǎn)品除雜質(zhì)外其他質(zhì)量的影響。

專利CN200710069781.X公開(kāi)了一種馬來(lái)酸氟伏沙明藥物組合物的處方及制備方法。該專利公開(kāi)的工藝為：將馬來(lái)酸氟伏沙明、填充劑和崩解劑的混合粉用干法制粒機(jī)進(jìn)行干壓后，再將所得條塊通過(guò)搖擺式顆粒機(jī)制成顆粒。專利CN105832713A公開(kāi)了一種馬來(lái)酸氟伏沙明藥物組合物的處方及制備方法。該專利公開(kāi)的工藝為：將填充劑、粘合劑和崩解劑進(jìn)行濕法制粒，制備成合適的空白顆粒，然后將馬來(lái)酸氟伏沙明原料與空白顆粒混合。以上專利均是單純從制粒工藝上改進(jìn)以避免濕熱因素對(duì)馬來(lái)酸氟伏沙明的穩(wěn)定性影響，并沒(méi)有注意到處方本身對(duì)馬來(lái)酸氟伏沙明穩(wěn)定性的影響，因此沒(méi)有從根本上解決馬來(lái)酸氟伏沙明雜質(zhì)產(chǎn)生的問(wèn)題。

JP2011088858A使用環(huán)糊精作為輔料制備氟伏沙明馬來(lái)酸鹽片劑，證明環(huán)糊精可以減少氟伏沙明馬來(lái)酸鹽片劑服用時(shí)產(chǎn)生的口腔麻痹感覺(jué)，但是該專利中并沒(méi)有公開(kāi)除環(huán)糊精以外的其他輔料組分和比例，也并沒(méi)有涉及如何解決氟伏沙明馬來(lái)酸鹽片劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。該專利采用常規(guī)濕法制粒工藝制備氟伏沙明馬來(lái)酸鹽片劑。常規(guī)濕法制粒方法可以通過(guò)粘合劑的作用提高粉體的流動(dòng)性和可壓性，一般是將粘合劑配置成一定濃度的溶液，借助機(jī)械攪拌剪切力，將處方中物料組成的粉體在粘合劑溶液的作用下，制成微粒狀的物料，然后在高溫條件下進(jìn)行干燥，通過(guò)干燥除去微粒狀物料中的多余水分。在這個(gè)操作過(guò)程中，有三個(gè)必須進(jìn)行的環(huán)節(jié)，1、引入粘合劑溶液中的水分；2、高剪切攪拌狀況下的產(chǎn)熱現(xiàn)象；3、高位條件下對(duì)微粒狀物料的干燥。這三個(gè)環(huán)節(jié)都存在濕和熱的狀況，而濕、熱條件對(duì)馬來(lái)酸氟伏沙明的穩(wěn)定很不利。荷蘭蘇威制藥“蘭釋”通過(guò)包衣層和增塑劑聚乙二醇，隔絕馬來(lái)酸氟伏沙明與水接觸，以減緩Z異構(gòu)體、加成物等雜質(zhì)生成，但在實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)其會(huì)生成雜質(zhì)而出現(xiàn)變色。

以上的公開(kāi)文獻(xiàn)分別使用不同的制粒工藝或者制劑處方來(lái)解決氟伏沙明馬來(lái)酸鹽片劑的穩(wěn)定性為目標(biāo)，但都存在不同的缺陷。因此，十分有必要研發(fā)一種具有高穩(wěn)定性的馬來(lái)酸氟伏沙明藥物組合物及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種馬來(lái)酸氟伏沙明組合物，該馬來(lái)酸氟伏沙明組合物穩(wěn)定性好、雜質(zhì)增長(zhǎng)率低。

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種馬來(lái)酸氟伏沙明組合物，其包括馬來(lái)酸氟伏沙明、pH調(diào)節(jié)劑以及藥學(xué)上可接受的輔料；其中，pH調(diào)節(jié)劑在該組合物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5～50％。

作為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，所述pH調(diào)節(jié)劑為堿性pH調(diào)節(jié)劑。