[發明專利]一種利用胚胎干細胞外泌體促進機體損傷修復的技術手段

在審

• 申請號: 202011441433.2
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112472722A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 劉娜;于璐;李宗金
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K35/545
• 分類號: A61K35/545;A61P13/12;A61P17/02;A61P9/10;A61P1/16
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本發明是一種利用胚胎干細胞分泌的外泌體來促進機體損傷修復的技術手段,本發明以缺血再灌注導致的急性腎損傷以及皮膚損傷為模型。胚胎干細胞具有高度的自我更新和多向分化的潛能，但是由于胚胎干細胞在醫學應用上存在著免疫排斥、倫理道德以及致瘤性等問題，限制了其在臨床上的應用。外泌體是一種由細胞分泌的磷脂雙分子層包裹的物質，富含核酸和蛋白質成分，攜帶了細胞內的活性物質。近年來，干細胞分泌的外泌體越來越多的應用于再生醫學領域。本發明是利用胚胎干細胞分泌的外泌體治療小鼠急性腎損傷以及皮膚損傷，從而促進腎臟功能恢復以及皮膚傷口愈合。

技術領域

本發明涉及利用胚胎干細胞分泌的外泌體來治療急性腎損傷以及皮膚損傷的技術手段，屬于組織工程與新醫藥技術領域。

背景技術

胚胎干細胞是從早期胚胎中分離出來的一類細胞，是一種高度未分化的細胞，具有兩個非常重要的特性：它能夠在體外培養時無限增殖，具有高度的自我更新和多向分化的潛能。胚胎干細胞可以分化為所有類型的細胞，是基因治療最為理想的靶細胞。由于這些優良特性，胚胎干細胞被稱為“種子細胞”，為臨床的組織器官移植提供大量的原料。但是由于胚胎干細胞在醫學應用上存在著免疫排斥、倫理道德以及致瘤性等問題，限制了其在臨床上的應用。因此，科學家們正在尋找一些其他途徑代替胚胎干細胞發揮相關的治療效果。

細胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)是一種由細胞分泌的直徑為30-100nm，由磷脂雙分子層包裹的物質。EVs中富含核酸和蛋白質成分，攜帶了細胞內的活性物質，是細胞旁分泌的主要形式。細胞外囊泡具有多種功能，主要體現在以下幾個方面，細胞外囊泡能夠調節細胞的功能，包括細胞的遷移和侵襲能力。另外，EVs在免疫反應中也發揮著復雜的作用，不同類型的免疫細胞通過交換EVs影響一些適應性和先天免疫性疾病。越來越多的研究表明EVs在身體發育和確定組織結構中也發揮著重要作用，介導著細胞與細胞之間的交流。近年來，干細胞分泌的EVs越來越多的應用于再生醫學領域。

多項研究表明，胚胎干細胞也能分泌細胞外囊泡，并且在多種疾病以及損傷中發揮著重要作用。胚胎干細胞來源的外泌體在治療心血管疾病方面具有重要的作用，它可以通過傳遞miR-294促進血管新生和心肌細胞增殖，從而促進心梗后的修復。胚胎干細胞來源的外泌體還能抑制阿霉素和炎癥誘導的肌肉細胞的壞死。也有研究發現胚胎干細胞分泌的細胞外囊泡能夠促進原代小鼠皮膚成纖維細胞的增殖，并且研究發現胚胎干細胞來源的外泌體還可以改善衰老間充質干細胞的衰老相關表型。因此胚胎干細胞來源的外泌體被認為是胚胎干細胞在細胞治療中的良好替代物，避免了胚胎干細胞在臨床應用中的缺陷，極大的發揮了胚胎干細胞的優良特性。

急性腎損傷(AKI)是由缺血再灌注、藥物、感染、手術、造影劑等導致的一種臨床常見的急危重癥，已經成為世界范圍內嚴重的公共衛生問題，并且給中國帶來巨大的醫療負擔。AKI發病率和死亡率較高，存活的患者也會發生不同程度的慢性腎功能損害，容易進展為慢性腎病或終末期腎病。AKI是一個復雜的病理學過程，AKI的病理生理學機制主要包括微循環受損、炎癥、氧化損傷和免疫失調。當機體發生AKI后，機體本身也存在一定的損傷修復機制，從疾病進程來看，AKI的修復過程分為生理性修復和病理性修復。對于輕微的損傷刺激，機體在早期發生生理性修復，恢復正常的上皮形態和腎臟功能；當損傷因素較重或者持續存在時，急性期各種病理機制引發的炎癥級聯反應放大，會導致腎臟功能的進行性受損，在這種情況下，機體發生適應性改變，疾病進入慢性期，這一過程稱為病理性修復。病理性修復的累積導致纖維化的發生，進展為慢性腎病或終末期腎病(ESRD)。所以科學家們嘗試通過各種方式促進AKI后機體的生理性修復，抑制病理性修復從而恢復腎臟正常的生理功能。

皮膚是包在身體表面，直接同外界環境接觸，具有保護、排泄、調節體溫和感受外界刺激等作用的一種器官，是人的身體器官中最大的器官。在生活中，有各種原因會造成皮膚損傷，皮膚傷口的形成主要包括外傷以及內傷，外傷包括割傷、針刺、打擊等，內傷是指由于開放性骨折造成的皮膚創傷，割傷造成的傷口通常會深及皮下組織。

發明內容