[發明專利]一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011438115.0
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112574124B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 成碟;林義;楊成鈺;謝太陽
• 申請（專利權）人: 浙江樂普藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61P7/02;A61K31/505
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 鄭海峰

本發明公開了一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用。本發明利用拼合原理成功將阿司匹林的結構引入到替格瑞洛主要藥效團結構中，得到式I所示的新結構。本發明的活性成分，大大增強了分子的抗血小板聚集活性，還有可能減少現有藥物替格瑞洛的毒副作用以及阿司匹林嚴重胃腸道不良反應，可以用于抗血栓方面的藥物。本發明的替格瑞洛衍生物此類化合物對于治療人類因血栓而引起的疾病是有效的，有望開發出新一代的強效抗血栓藥物。

技術領域

本發明涉及一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用，屬于藥物及中間體合成技術領域。

背景技術

替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名為倍林達，是由英國阿斯利康公司研制開發的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國FDA批準上市，上市后被眾多國際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括歐洲心臟病學會ESC指南、美國心臟病學會ACC指南和美心臟協會AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又獲得了國家食品藥品監督管理局SFDA頒發的進口藥品許可證，獲準在中國正式上市。其中，替格瑞洛的結構式如下所示：

上述替格瑞洛化合物的化學名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥乙氧基)環戊烷-1,2-二醇，分子式為；C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量為522.57。

但是，目前報道替格瑞洛可引起呼吸困難、緩慢性心律失常、治療期內肌酐和尿酸升高等不良反應，不利于臨床安全用藥。

此外，阿司匹林也廣泛的用于抗凝血的治療中，像腦梗的患者，腦血栓，心梗的患者能有效的預防梗塞，防止發生腦血管意外，心血管意外。阿司匹林的副作用主要是消化道反應，最嚴重的是消化道出血，其風險可能是致命的。阿司匹林結構式如下所示：

替格瑞洛和阿司匹林均廣泛用于抗凝血的治療，而且通常一起使用，但是由于二者均具有不同程度的不可避免的副作用，從而大大限制了其使用，也給患者帶來極大的困擾。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種替格瑞洛衍生物及其制備方法和應用，解決的問題是如何提供一種新的化合物使具有更強的藥理活性和更低的副作用，具體是期望能夠兼顧替格瑞洛和阿司匹林的抗凝血的藥理作用，又能夠盡量減少二者的副作用。

本發明的目的之一是通過以下技術方案得以實現的，一種替格瑞洛衍生物，其化合物的結構式如下式I所示：

其中，R基選自甲基或乙基。

本發明的設計思路是新藥設計中的經典原理-拼合原理，拼合原理(combinationprinciples)主要是指將兩種具有生物活性的化合物通過共價鍵連接起來，進入體內分解成兩個有效成分，以期減小兩種藥物的毒副作用，求得二者作用的聯合效應。我們知道阿司匹林和替格瑞洛具有共同的抗凝血的藥理作用，但又分別具有比較嚴重的副作用。

本發明通過使替格瑞洛分子結構中引入阿司匹林及其類似結構，希望能夠與替格瑞洛結構式中原有的藥效基團形成協同作用，從而達到有助于提高抗凝血的效果，且最好能夠降低二者的副作用。

在上述一種替格瑞洛衍生物中，作為優選，所述式I化合物包括如下化合物：

具有更好的藥效活性，使在抗凝血方面具有明顯的提高，且穩定性高，有利于提高用藥的安全性。