[發明專利]一種抗凝血多肽及其應用

有效

• 申請號: 202011421836.0
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112457388B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 陳宗運;丁莉;羅旭東;葉祥東;朱雯
• 申請（專利權）人: 湖北醫藥學院
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C12N15/12;A61K38/17;A61P7/02
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明一種抗凝血多肽及其應用，所述的多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示，所述的抗凝血為抗內源性凝血途徑，所述的內源性凝血途徑為：由凝血因子XⅠa(FXⅠa)參與或介導的凝血效應。本發明還涉及編碼所述抗凝血多肽的核苷酸序列，所述的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。本發明還涉及所述的抗凝血多肽的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體的，涉及一種抗凝血多肽及其應用。

背景技術

據世界衛生組織統計全球每年有1500萬人死于血栓栓塞性疾病。我國每年有1000萬人發病，病死人數有100萬，血栓栓塞性疾病具有高發病率、高死亡率和高致殘率的特點^[1]。常見的血栓性疾病包括急性冠狀動脈綜合征、缺血性中風、外周血管疾病，嚴重危害人類健康。血栓栓塞性疾病治療分為抗凝治療、溶栓治療和手術取栓，其中抗凝治療是治療血栓栓塞性疾病的主流^[2]。臨床常見抗凝藥分為傳統抗凝藥和新型口服抗凝藥，例如傳統抗凝藥如肝素^[3]和法華林等應用廣泛，但治療窗口狹隘，有出血或出血并發癥等副作用^[4]。新型口服抗凝藥(NOAC)包括直接凝血酶抑制藥(達比加群)和Xa因子抑制藥(阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班)^[5]，與傳統抗凝藥物維生素K拮抗劑(VKA)如華法林相比，NOAC具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、無需監測藥物抗凝強度等顯著優點。但是臨床上治療過程中存在肝腎功能損傷^[6]，出血時缺乏有效解毒劑等缺陷^[7]，限制了臨床應用。雖然目前抗血小板和溶栓藥物的研究和應用有較大的發展，但出血和再栓等風險使得對抗栓藥物的選擇存在爭議，因此，我國迫切需要研發抗栓效果好、出血風險低的藥物。

近期研究表明：人凝血因子XI缺陷的臨床病人，血栓風險較低，患出血性疾病的風險也較低，同時凝血因子XI敲除小鼠，止血功能可以維持正常，凝血因子XIa是研發抗凝藥物研發的新靶點，抑制凝血因子XIa是抗凝藥物研發的新方向。

血吸蟲屬于無脊椎扁形動物門吸蟲剛裂體蟲科，寄生于人體會導致血吸蟲病。血吸蟲尾蚴通過皮膚入侵宿主，在移行過程中由童蟲發育為成蟲。成蟲可在血管中存活相當長的一段時間而不被破壞或排出體外^[8]，這種現象引起人們關注。雌雄成蟲合抱在血管內逆行，會引起血流的改變；蟲卵外滲可能會引起血管內的皮損傷^[9，10]。此外，成蟲表面帶有負電荷，可能激活血小板和凝血級聯，導致宿主血液高凝。根據Virchow 理論^[11]的三要素：血流改變、內皮功能損傷和血液高凝，推測血吸蟲是有效的凝血效應的活化劑，然而研究表明血吸蟲患者血栓形成風險并未增加，這說明血吸蟲存在抗宿主凝活機制。國內外均對血吸蟲的抗凝機制進行了研究，并對血吸蟲對抗宿主干擾機制做了分析。血吸蟲抗凝物質有很多，包括sK1^[12]、 SmATPDase1、SmAP^[13]、SmSP2^[14]、Sm22.6和SmKI-1^[15]等。有研究表明血吸蟲SmATPDase1可以降解 ADP，并阻礙血小板的聚集，抑制血液凝固，從而干擾一期止血。也有研究表明血吸蟲可通過對二期止血的激活或二期止血的調控進行干擾，從而影響二期止血。例如，Stein和David發現在曼氏血吸蟲被膜表達的抗原Sm22.6可抑制凝血酶活性，可干擾蟲體周圍纖維蛋白的凝固。Lanton等在埃及血吸蟲蟲體表面發現了一種絲氨酸蛋白酶抑制劑SHW4-2，與抗凝血酶和神經膠質衍生序列高度相似，能與凝血酶結合并抑制其活性。血吸蟲這些大分子抗凝物質抑制了宿主血液凝固，從而有利于蟲體的寄生。