[發明專利]一種吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]的合成方法

在審

• 申請號: 202011419555.1
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN114621192A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 冀志江;丁愛忠;孔凱麗;徐學宇;吳慶麗
• 申請（專利權）人: 江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種吡嗪?2,3?二羧酸雙[(5?氯?吡啶?2?基)?酰胺]的合成方法，所述方法包括以下步驟：1)以3?(5?氯吡啶?2?氨基甲酰)?2?吡嗪甲酸(化合物G)為原料，在有機溶劑中，加入三乙胺、EDCI、HOBt、2?氨基?5?氯吡啶進行縮合反應，攪拌4?18小時；2)反應結束后，將反應液倒入水中，萃取，分離；3)分離物過純化柱純化后得到吡嗪?2,3?二羧酸雙[(5?氯?吡啶?2?基)?酰胺]純品。

技術領域

本發明涉及一種制備佐匹克隆雜質的方法，特別是涉及一種制備吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]的方法。

技術背景

佐匹克隆(Zopiclone)化學名稱為6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氫吡咯[3.4-b]吡嗪-5-酮，為吡咯烷酮類化合物，是由法國羅納普朗克樂安公司(Rhono-Poulene Rorer)開發的第三代鎮靜催眠藥，系抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，具有催眠、鎮靜、肌肉松弛、抗焦慮和抗驚厥作用，主要用于各種原因導致失眠性的短期治療。

右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美國Seprator公司開發的快速短效非苯二氮類鎮靜安眠藥，于2005年4月在美國上市，屬于佐匹克隆的(S)異構體。其結構與作用與苯二氮草卓類有明顯區別。右佐匹克隆與苯二氮草卓類結合于相同的受體與部位，但作用區域不同，與苯二氮草卓類相比，右佐匹克隆的作用時間更加迅速，藥效更強，成癮性更低。

對于藥品中的工藝雜質，應在原料合成階段重點關注產品中可能出現的各類潛在雜質；當最終合成路線確定后應重點分析雜質的去除途徑，確定生產過程中的關鍵質控點；隨著工藝過程的不斷成熟，再開展未知雜質的結構確認工作，并開發新的分析方法確定是否有潛在雜質的存在。

CN101058581A公開了一種右佐匹克隆中間體I的制備方法，以3-(5-氯吡啶-2-氨基)甲酰基吡嗪-2-羧酸II為原料，經過以下路線制備而成：

其中以氯甲酸酯為羧基活化劑，反應先經過中間體混酐(其結構見式III)進一步形成中間體I。

本發明人發現，上述反應中，如果存在原料2-氨基-5-氯吡啶殘留，該原料可能與混酐中間體III反應生成雜質吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]。

目前，國內文獻中未見該雜質的相關報導，對藥品雜質譜的控制是保證藥品安全有效的重要措施，也是提升國產藥品質量的關鍵環節，為了便于佐匹克隆的工藝研究和質量控制提供高純度的雜質對照品，迫切需要提供一種簡便的、低成本的制備該雜質的方法。

本文發明了一種制備佐匹克隆雜質的方法，特別是涉及一種制備吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]的方法。

發明內容

本發明提供了一種制備佐匹克隆雜質的方法，特別是涉及一種制備吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]的方法。通過該方法，合成出了佐匹克隆工藝開發和質量控制過程中出現的雜質吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]，通過本發明的方法得到在上述雜質，純度高，可以用作雜質對照品。

本發明涉及一種吡嗪-2,3-二羧酸雙[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]的合成方法，是通過以下技術方案實現的，包括以下步驟：

1)以3-(5-氯吡啶-2-氨基甲酰)-2-吡嗪甲酸(化合物G)為原料，在有機溶劑中，加入三乙胺、EDCI、HOBt、2-氨基-5-氯吡啶進行縮合反應，攪拌4-18小時；

2)反應結束后，將反應液倒入水中，萃取，分離；