[發明專利]蘋果酸舒尼替尼制劑及制備方法

有效

• 申請號: 202011409059.8
• 申請日: 2020-12-04
• 公開（公告）號: CN112451499B
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 徐丹;陳瑋琦;黃道省;王小雷
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司;常州恒邦藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/12;A61K31/404;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;鮑玲

本發明提供了蘋果酸舒尼替尼制劑及制備方法，通過控制原料及輔料的粒度、制備過程，提高了蘋果酸舒尼替尼的溶出度，并大大改善了制劑的溶出度均一性以及各批間差異。本發明獲得的蘋果酸舒尼替尼制劑穩定性好、溶出度高、溶出波動性小，有利于提高生物利用度，并且本發明生產工藝穩定，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種蘋果酸舒尼替尼制劑及其制備的方法。

背景技術

(Sunitinib Malate Capsules)是由輝瑞(Pfizer)開發的一種小分子多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，于2005年10月01日首次用于治療胃腸道間質瘤(GIST)適應癥在西歐上市，于2006年01月29日以胃腸道間質瘤(GIST)和腎細胞癌(RCC)兩個適應癥在美國上市，2010年12月EMA批準用于治療新適應癥胰腺內分泌腫瘤(pNET)，于2011年5月在美國獲批。該藥物于2008年6月在日本獲準上市12.5mg規格，批準適應癥為不能耐受的胃腸間質瘤(GIST)、腎細胞癌(RCC)和胰腺內分泌腫瘤(pNET)。該藥物于2007年10月在國內上市，用于治療：(1)不能手術的晚期腎細胞癌(RCC)；(2)甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤(GIST)；(3)不可切除，轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤(pNET)。

蘋果酸舒尼替尼化學式為(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽，分子式為C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅，分子量為532.56，結構式如下：

蘋果酸舒尼替尼微溶于水，在水性介質(pH1.0-pH6.8)中表現出高溶解性，但原研制劑存在批內和批間溶出差異較大的缺點，對藥物的吸收有一定的影響，同時患者出現不良反應風險較高。因而尋求一種安全有效且適合工業化生產的方法來提高蘋果酸舒尼替尼的溶出均一性迫在眉睫。

發明內容

本發明的目的提供了一種通過將活性成分及至少在一種輔料存在下通過適當方法以減小粒徑的方式，提高了藥物的溶出速度和藥物各批次間溶出穩定性的蘋果酸舒尼替尼制劑及其制備方法。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：

一種蘋果酸舒尼替尼制劑，所述的制劑含有蘋果酸舒尼替尼和藥學上可接受的輔料，蘋果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤150μm，優選d(0.9)≤130μm；該輔料還包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及潤濕劑中的一種或多種。

在本發明優選的實施方案中，蘋果酸舒尼替尼重量占制劑總重量的5.00％～40.00％，優選占制劑總重量的15.00％～36.00％。

在本發明優選的實施方案中，填充劑選自甘露醇、微晶纖維素或乳糖中的一種或多種，優選甘露醇；所述的填充劑占制劑總重量的50.00％～80.00％，優選占制劑總重量的50.00％～75.00％。

在本發明優選的實施方案中，填充劑控制的粒徑d(0.9)為30～100μm，優選粒度d(0.9)為50～100μm。

在本發明優選的實施方案中，粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素中的一種或多種，優選聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合劑占制劑總重量的2.00％～20.00％，優選占制劑總重量的4.00％～16.00％。

在本發明優選的實施方案中，崩解劑選自交聯羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯聚維酮中的一種或多種，優選交聯羧甲纖維素鈉；所述的崩解劑占制劑總重量的2.00％～10.00％，優選占制劑總重量的3.00％～7.00％。